2015年12月21日,《循环研究》(Circulation Research)在线发表了我国科学家关于主动脉瘤病理发生机制的最新研究成果“Smad4 Deficiency in Smooth Muscle Cells Initiates the Formation of Aortic Aneurysm”。军事医学科学院生物工程研究所/蛋白质组学国家重点实验室杨晓课题组的研究人员建立多种条件基因敲除导致主动脉瘤的小鼠模型,揭示了平滑肌细胞中Smad4依赖的经典TGF-β信号抑制主动脉瘤发生及其炎性进展的重要生理功能和调控机制。

主动脉瘤是一种威胁生命的心血管系统疾病。遗传学研究显示转化生长因子β(TGF-β)信号通路异常与主动脉瘤发生相关。然而过多还是减少的TGF-β信号启始了主动脉瘤的发生至今仍存争议。Smad4是经典TGF-β信号的核心介导分子,平滑肌的Smad4信号在主动脉瘤发生中扮演怎样的角色并不清楚。

该研究显示,在平滑肌细胞中特异性敲除Smad4或者Tgfbr2(编码TGF-β II型受体)导致胸主动脉瘤和腹主动脉瘤的发生。研究进一步揭示Smad4缺失的平滑肌细胞在主动脉瘤发生中直接激发弹力纤维降解和血管炎症。此外,研究还发现Smad4缺失的平滑肌细胞通过过度分泌趋化因子招募巨噬细胞侵润从而加重主动脉瘤的病理改变,巨噬细胞去除或者阻断特定的趋化因子轴可以缓解主动脉瘤的进展。

上述研究提供体内的功能学证据揭示了平滑肌细胞中Smad4依赖的经典TGF-β信号维持大血管稳态阻止主动脉瘤发生的重要生理功能,为TGF-β失活突变所致主动脉瘤的治疗策略研究提供了新的思路。

论文的通讯作者为杨晓研究员和兰雨副研究员。张鹏博士、侯思元博士和陈继承博士为共同第一作者。该研究还得到北京大学第三医院张幼仪教授、首都医科大学北京安贞医院杜杰教授、南京大学朱敏生教授的大力帮助。该研究得到了国家科技部“发育与生殖”重大科学研究计划、国家自然科学基金委的经费支持。

原文摘要

Smad4 Deficiency in Smooth Muscle Cells Initiates the Formation of Aortic Aneurysm

Abstract
Rationale: Aortic aneurysm is a life-threatening cardiovascular disorder due to the predisposition fordissection and rupture. Genetic studies have proved the involvement of the transforming growth factor-β(TGF-β) pathway in aortic aneurysm. Smad4 is the central mediator of the canonical TGF-β signalingpathway. However, the exact role of Smad4 in smooth muscle cells (SMCs) leading to the pathogenesis ofaortic aneurysms is largely unknown.
Objective: To determine the role of smooth muscle Smad4 in the pathogenesis of aortic aneurysms.
Methods and Results: Conditional gene knockout strategy combined with histology and expressionanalysis showed that Smad4 or TGF-β receptor type II deficiency in SMCs led to the occurrence of aorticaneurysms along with an upregulation of Cathepsin S and Matrix metallopeptidase 12 (MMp12), which areproteases essential for elastin degradation. We further demonstrated a previously unknown downregulationof MMp12 by TGF-β in the aortic SMCs, which is largely abrogated in the absence of Smad4. Chemotacticassay and pharmacologic treatment demonstrated that Smad4-deficient SMCs directly triggered aortic wallinflammation via the excessive production of chemokines to recruit macrophages. Monocyte/macrophagedepletion or blocking selective chemokine axis largely abrogated the progression of aortic aneurysm causedby Smad4 deficiency in SMCs.
Conclusions: The findings reveal that Smad4-dependent TGF-β signaling in SMCs protects against aorticaneurysm formation and dissection. The data also suggest important implications for novel therapeuticstrategies to limit the progression of the aneurysm resulting from TGF-β signaling loss-of-functionmutations.

作者简介:
杨晓
中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室主任,研究员,博士生导师。她她长期立足国内,带领研究团队在国内创建小鼠条件基因打靶技术体系,在TGF-β/Smad信号通路维持组织稳态的生理功能及其机制研究方面取得国际同行认可的突出创新性成绩。她在《Developmental Cell》、《Cell Stem Cell》、《Nature Communications》等SCI杂志上发表研究论文和综述124篇(IF=841),google scholar引用7449次。主编和参编国内外专著13部,获得国际和国内发明专利各2项。以第一完成人获得2012年国家自然科学二等奖。曾经荣获“JALAS国际奖”、“中国青年女科学家奖”、“求是杰出青年奖”和“军队杰出专业技术人才奖”,2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选,2013年入选国家创新人才推进计划首批科技创新领军人才,2014年被遴选为全军科技创新领军人才培养对象和总后“科技金星”。入选爱思唯尔出版集团2014年中国生化、遗传和分子生物学领域高被引学者榜单。目前兼任《Journal of Biological Chemistry》等多种国际知名科学期刊编委。

兰雨
中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室副研究员,硕士生导师。从事血管及造血系统的发育遗传学研究,取得了具有国际影响的原创性发现。发表SCI收录研究论文和综述19篇(IF=150),第一/通讯作者研究论文发表在Cell Stem Cell、Developmental Cell、Circulation Research、Blood等杂志。研究成果被国内外同行广泛认可,论文引用600余次(Google Scholar)。曾获全军优秀博士学位论文、全国优秀博士学位论文提名,科研成果获国家自然科学二等奖(2012年,排名第四)。