生物通报道 来自复旦大学、中科院和华东师范大学等处的研究人员证实，半甲基化DNA打开UHRF1的闭合构象，促进了它识别组蛋白。这一研究发现发布在4月5日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
复旦大学上海医学院的徐彦辉(Yanhui Xu)教授和杨慧荣（Huirong Yang），及中科院上海有机化学研究所的曹春阳 (ChunYang Cao)研究员是这篇论文的共同通讯作者。
表观遗传学是主要是在基因组的核苷酸序列之外,其额外所携带的信息并可以遗传给下一代的一门遗传学分支学科。许多传统遗传所无法解释的现象均属于表观遗传学范畴,主要包括基因组印记(genomic impriting),母体效应(maternal effects)等。其中,DNA甲基化和组蛋白甲基化是表观遗传学的两个主要研究领域。
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DNA甲基化主要是指发生在CpG的胞嘧啶5位碳原子上添加—个甲基修饰形式,这种修饰是通过DNA甲基转移酶DNMT3A/B以及辅助因子DNMT3L催化生成新的甲基化修饰(de novo methylation),而DNMT1则在DNA复制过程中,以高度保真的形式将母链上的DNA甲基化传递给新生成的子链,维持原有的DNA甲基化状态。 进一步的研究表明,DNA甲基化的遗传过程需要另外一重要重要蛋白UHRF1的协助方可完成。
UHRF1是一种核蛋白，对保持DNA的甲基化状态及表观修饰的遗传起着重要作用。它含有五个已知的功能域，包括N-端的UBL结构域、串联的Tudor结构域、pHD结构域、SRA结构域、以及C-末端的RING结构域。UHRF1的多个功能域赋予它功能上的多样性，能够与多个蛋白相互作用，从而将DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白泛素化、染色质形态等多种表观遗传修饰联系了起来，因此成为几年来分子生物学、结构生物学等领域研究的热点。
之前的研究表明，UHRF1的SRA结构能够特异性识别并结合半甲基化的DNA链(hm-DNA),并招募DNMT1至DNA上,催化新生的子链至CpG甲基化,从而确保了DNA甲基化的稳定遗传，TTD和pHD结构域则协调识别了组蛋白H3K9 (H3K9me3)，但目前对于这一调控机制仍知之甚少。
在这篇文章中研究人员证实，UHRF1采取了一种闭合构象，C末端区域(Spacer)结合TTD结构域抑制了识别H3K9me3，而SRA结构域结合pHD抑制了识别H3R2。半甲基化DNA链破坏了这种分子内互作，促进了TTD–pHD识别H3K9me3。并且，他们证实Spacer也促进了UHRF1–DNMT1互作，提高了SRA结构域的hm-DNA结合亲和力。当TTD–pHD结合H3K9me3时，SRA-Spacer有可能处于一种动态平衡：或是识别hm-DNA，或是招募DNMT1至染色质处。
新研究揭示出了URHF1识别H3K9me3和hm-DNA的调控机制。
徐彦辉教授早年毕业于清华大学，2008年在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室。研究方向为染色质组装和修饰的调控机制、肿瘤发生信号转导通路、药物先导化合物的设计和筛选。近年，徐彦辉教授在Nature、Cell等杂志上发表了多项重要的研究成果。
2012年，徐彦辉教授与复旦大学的石雨江教授合作揭示出了一种组蛋白去甲基化调控的新机制。这项研究确立了一个辅因子直接调控组蛋白去甲基化的模型，对于我们了解以催化活性为基础的表观遗传调控具有重要影响。论文发表在12月的Molecular cell杂志上（复旦大学石雨江、徐彦辉教授Cell子刊新文章 ）。
2015年3月，徐教授领导复旦大学上海医学院的研究人员证实，组蛋白去甲基化酶LSD2发挥E3泛素连接酶作用，通过促进O-GlcNAc转移酶(OGT)蛋白酶体降解抑制了癌细胞生长。这一重要的研究发现发表在molecular cell杂志上（复旦大学徐彦辉教授Cell子刊癌症研究新成果 ）。
2015年5月，在新研究中揭示出USp7通过乙酰化作用介导DNMT1稳定的分子机制，为设计出靶向DNMT1-USp7互作表面的抑制剂提供了结构基础。这一研究发现发表在Nature Communications杂志上（复旦大学徐彦辉教授Nature子刊表观遗传研究新成果 ）。
2015年10月，徐彦辉教授课题组在Nature杂志上发表研究论文，揭示了TET蛋白底物偏好性机制，对研究多种疾病的发病机制，尤其是对血液肿瘤（如髓系白血病）治疗性药物开发有重大的意义（徐彦辉等《自然》揭示TET蛋白底物偏好性机制）。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
Hemi-methylated DNA opens a closed conformation of UHRF1 to facilitate its histone recognition
UHRF1 is an important epigenetic regulator for maintenance DNA methylation. UHRF1 recognizes hemi-methylated DNA (hm-DNA) and trimethylation of histone H3K9 (H3K9me3), but the regulatory mechanism remains unknown. Here we show that UHRF1 adopts a closed conformation, in which a C-terminal region (Spacer) binds to the tandem Tudor domain (TTD) and inhibits H3K9me3 recognition, whereas the SET-and-RING-associated (SRA) domain binds to the plant homeodomain (pHD) and inhibits H3R2 recognition. Hm-DNA impairs the intramolecular interactions and promotes H3K9me3 recognition by TTD–pHD. The Spacer also facilitates UHRF1–DNMT1 interaction and enhances hm-DNA-binding affinity of the SRA. When TTD–pHD binds to H3K9me3, SRA-Spacer may exist in a dynamic equilibrium: either recognizes hm-DNA or recruits DNMT1 to chromatin. Our study reveals the mechanism for regulation of H3K9me3 and hm-DNA recognition by URHF1.
作者简介：
徐彦辉 博士
博士 , 研究员，博士生导师 ，复旦大学附属肿瘤医院兼职教授。
1999 年清华大学生物科学与技术系获学士学位，2004 年清华大学生物科学与技术系获博士学位， 2004-2007 在普林斯顿大学分子生物学系做博士后。2008 年 受聘于 复旦大学生物医学研究院，先后任职副研究员，研究员 。
入选 中组部“青年拔尖人才”，教育部“新世纪人才”，上海市科委“浦江人才计划”， 上海市教委“曙光学者”。获得了“明治生命科学奖（杰出奖）” ；中国生物物理学会“贝时璋青年生物物理学家奖”；上海市生物物理学会“上海市生物物理学科青年科技英才”等奖项 。
主持与承担国家 “973” 计划、国家自然科学基金重点项目、面上项目、“ 重大新药创制 ” 专项、上海市科委项目等十几项课题。迄今为止，已在国内外学术刊物上发表论文近 40 篇， 自2008年组建课题组以来，已在国内外学术刊物上以通讯作者发表多篇 SCI 论文篇，包括 Cell，Genes & Dev ，Mol Cell ，proc Natl Acad Sci ， Cell Res ， J Biol Chem 等 。