生物通报道 来自中科院上海生命科学研究院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心等处的研究人员证实，Cdc25A 介导pKM2去磷酸化促进了Warburg效应和肿瘤发生。这一研究发现发布在8月3日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院上海生命科学研究院的杨巍维(Weiwei Yang)研究员，和德克萨斯大学MD安德森癌症中心神经肿瘤学系教授吕志民（Zhimin Lu）博士是这篇论文的共同通讯作者。杨巍维研究员的主要研究方向是肿瘤代谢的信号转导研究。吕志民教授的主要研究方向包括癌症代谢，肿瘤发生与进展。迄今在Nature、Cell、pNAS、JBC等国际著名刊物上发表论文40余篇（吕志民教授Nature子刊发布癌症代谢重要发现，吕志民教授Cell子刊癌症代谢重要发现 ，吕志民教授两篇Nature子刊文章发表癌症新发现）。

蛋白激酶和磷酸酶协调调控信号反应，精确地介导一些细胞活动。Cdc25作为一种双特异性磷酸酶，可以移除底物蛋白磷酸化酪氨酸(Tyr, Y)和丝氨酸(Ser, S)/苏氨酸(Thr, T)残基上的磷酸基团。CDK是当前唯一已知的Cdc25底物。在哺乳动物细胞中，已鉴别出了三种Cdc25亚型：Cdc25A、Cdc25B和Cdc25C，研究证实它们通过在空间和时间上调控各自的CDK底物，控制了G1-S和G2-M期转换和有丝分裂。

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Cdc25A主要通过使得CDK4 (Y17)-cyclin D、CDK6 (Y24)-cyclin D和CDK2 (T14/Y15)-cyclin E/A复合物去磷酸化来促进G1-S期转化，通过去磷酸化CDK1 (T14/Y15)-cyclin A/B来推动G2-M期进程。Cdc25B和Cdc25C主要通过去磷酸化CDK1 (T14/Y15)使得细胞能够进入有丝分裂。有研究报道，Cdc25A 和Cdc25B在各种人类癌症中过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌等等。此外，Cdc25A 和Cdc25B过表达还常常与高级别肿瘤及不良预后相关联。尽管已广泛研究了Cdc25在细胞周期控制中的作用，目前尚不确定Cdc25是否有非CDK底物及参与调控了细胞代谢等其他重要的细胞活动。

丙酮酸激酶（pyruvate kinase，pK）调控了糖酵解生成丙酮酸和ATp的最后一步。在哺乳动物不同类型的细胞和组织中，丙酮酸激酶存在pKM1、pKM2、pKL和pKR四种同工酶，根据组织不同的代谢功能，它们具有显著不同的调控机制与动力学特征。其中pKM1、pKM2是由pKM2基因编码，在转录过程中由前体mRNA经不同选择性剪接的产物，pKM1主要存在于成熟组织如脑组织与骨骼肌中；pKM2则主要存在与一些分化组织、具有核酸合成特性的细胞如胚胎细胞中。近年来的研究证实在肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等许多的人类肿瘤细胞中均有pKM2高表达。pKM2是联系癌细胞微环境糖代谢、细胞生长信号和氧化应激的枢纽蛋白。

在这篇新文章中，研究人员证实EGFR激活可导致c-Src介导Cdc25A Y59位点磷酸化。Cdc25A与pKM2互作，使得pKM2 S37位点去磷酸化，促进了pKM2依赖的β-catenin反式激活和c-Myc上调糖酵解基因GLUT1、pKM2 和LDHA、以及CDC25A的表达；因此，Cdc25A在正反馈环中上调了自身。Cdc25A介导的pKM2去磷酸化促进了Warburg效应、细胞增殖和脑肿瘤发生。此外，他们在人类恶性胶质瘤样本中确定了Cdc25A Y59磷酸化、Cdc25A和pKM2之间的正相关关系。并且，证实Cdc25A Y59磷酸化水平与胶质瘤恶性分级和预后有关联。

这些研究结果揭示出Cdc25A控制了细胞代谢，这对于EGFR促进肿瘤发生至关重要。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

pKM2 dephosphorylation by Cdc25A promotes the Warburg effect and tumorigenesis

Many types of human tumour cells overexpress the dual-specificity phosphatase Cdc25A. Cdc25A dephosphorylates cyclin-dependent kinase and regulates the cell cycle, but other substrates of Cdc25A and their relevant cellular functions have yet to be identified. We demonstrate here that EGFR activation results in c-Src-mediated Cdc25A phosphorylation at Y59……

作者简介：

杨巍维

2001年毕业于武汉大学，获学士学位；2007年毕业于中科院健康中心，获博士学位。2008年至2013年于美国安德森癌症研究中心 （M. D. Anderson Cancer Center）从事博士后研究。2013年回国就任中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。

研究方向：肿瘤代谢的信号转导研究

研究工作：
1、以代谢关键酶（如丙酮酸激酶等）为切入点，研究其表达及翻译后修饰（包括磷酸化、乙酰化、糖基化等）对肿瘤代谢的影响，进而探讨其在癌症的发生、发展及放化疗耐受中的作用及机制；
2、肿瘤微环境对肿瘤细胞代谢的影响及内在机制研究；
3、代谢关键酶的非代谢功能及其在癌症发生、发展中的作用及机制探索。
通过这些领域的研究，不仅能发现新的癌症生物标记（Biomarker），为癌症的诊断与分级提供依据，而且还可以筛选新的用药靶点，为癌症的个体化治疗以及联合用药提供新的思路。

吕志民

现为美国德克萨斯大学M. D. Anderson肿瘤中心， 肿瘤医学部， 神经肿瘤学系、分子与细胞肿瘤学系，正教授

教育背景
1986年毕业于泰山医学院医学专业，获医学学士学位（M.D. ），1998年于美国纽约市立大学研究生院与大学中心分子生物、细胞生物学与发育生物学获博士学位（ph. D），1999年1月至2003年9月在美国加州萨尔克生物研究所进行博士后研究工作。

工作经历
1986年至1992年于中国山东省青岛市医院工作，2003年9月至2007年8月于美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心分子遗传学系任助理教授，2003年9月至 2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系助理教授；2007年9月至2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 分子与细胞肿瘤学系助理教授；2009至今任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心。并担任国内外多所高等院校博士生、博士后导师。

科研及获奖情况
迄今在Nature、Cell、pNAS、JBC等国际著名刊物上发表论文40余篇。1997年获纽约市立大学亨特学院Beatrice Goldstein Konheim 生命科学类研究生奖学金，1999年获萨尔克先锋奖，2000年获加州乳腺癌研究计划博士后基金，2004－2006年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2004年获Charlotte Geyer基金会奖，2005年获美国儿童脑肿瘤基金会奖，2005年获中国科学院王宽诚基金会奖，2007年获脑肿瘤学会（BTS）基金会奖，2007－2009年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2007年获phi Beta psi 联谊会研究资助奖，2008年获美国德州安德森肿瘤中心peter Steck 青年科研工作者奖。