浙江大学生命科学研究院，加州大学圣地亚哥分校的研究人员发表了题为“Hippo signalling governs cytosolic nucleic acid sensing through YAp/TAZ-mediated TBK1 blockade”的文章，发现了宿主细胞的营养或接触状态通过Hippo通路调控抗病毒天然免疫应答的功能和作用机制。

这一研究成果公布在3月27日的Nature Cell Biology杂志上。文章的通讯作者是浙大生研院徐平龙教授，第一作者是博士生张倩和孟凡森，其他研究人员还包括管坤良教授、冯新华教授、邹键教授，以及陈莎莎等人。

细胞质核酸识别及其启动的抗病毒宿主防御是存在于我们机体中几乎所有类型细胞的一类古老而进化上高度保守的生物学机制，不仅对于我们抵抗病毒感染至关重要，更在自身免疫疾病、神经退行性疾病及肿瘤发生中有重要功能。

病毒感染非免疫和免疫细胞后，宿主细胞都能经细胞质中的模式识别受体（pRR），包括RIG-I、MDA5或cGAS，侦测到病毒核酸并激活，通过线粒体或内质网定位的接头蛋白MAVS或STING活化关键激酶TBK1/IKKε，磷酸化激活转录因子IRF3，并激活NF-κB信号通路，依次诱导I/III型干扰素、干扰素诱导基因（ISG）和促炎症细胞因子等一系列抗病毒因子，建立自身和周边细胞的抗病毒状态。抗病毒宿主防御机制研究是当前国际生物医学发展的主要前沿之一，有重要的科学认知价值和应用前景。对于宿主细胞的微环境与营养、代谢和物理状态如何影响细胞质核酸识别机制和抗病毒宿主防御，是领域内一个非常基础和重要的问题，但迄今为止国际上未有深入研究。

Hippo通路则是调控细胞增殖和迁移的关键细胞机制之一。经由YAp/TAZ的转录激活功能，Hippo信号通过控制生长因子和凋亡抑制因子表达、细胞周期蛋白调控以及多信号通路互作，可维持器官细胞数目的动态平衡，其异常则诱发多种肿瘤发生。Hippo-YAp领域一个急需解决的重要问题是Hippo通路如何与其他细胞机制共同决定一系列的生理进程。非常有意思的是，Hippo-YAp通路和细胞质核酸识别机制在脊椎动物进化中都是高度保守。其中Hippo-YAp通路决定细胞的增殖和存活信号，而细胞质核酸识别机制则感知并应答细胞的危险信号。相反的功能和高度保守性暗示两者可能存在着交互控制。

在这篇文章中，研究人员发现宿主细胞在营养/能量胁迫或者接触抑制环境中，其对病毒核酸的识别功能和抗病毒防御能力均有显著增强。这一调控依赖于细胞中Hippo-YAp通路的关键激酶Lats1/2。

同时在分子机制上，研究人员发现Hippo通路效应蛋白YAp/TAZ是天然的TBK1抑制蛋白，其功能独立于转录调控潜力，能够与TBK1形成复合体并有效阻止TBK1的K63型泛素化修饰以及TBK激活复合体的形成。因此，营养胁迫或细胞间接触状态诱导的Hippo通路激活能通过磷酸化修饰YAp/TAZ致使其失活及降解，从而解除对抗病毒宿主防御机制的抑制。

CRISpR介导的YAp/TAZ敲低敲除会显著提升宿主细胞的抗病毒防御，而无转录潜力的YAp突变体表达则会显著削弱细胞和斑马鱼的病毒抵抗。研究因此首次提出了细胞营养胁迫与物理接触状态对抗病毒宿主防御的重要调控功能，并深入解析了其由Hippo-YAp通路主导的分子基础。

这项研究也定义了Hippo通路在抗病毒防御中的生理功能，以及YAp/TAZ不依赖其转录潜力的新功能和作用模式。进一步完善了实验室建立的斑马鱼宿主防御研究模型。这些发现和新技术为理解宿主抗病毒防御机制和发展抗病毒防治手段提供了新的理论与实验依据。

作者简介：

徐平龙

浙江大学生命科学研究院 教授、博士生导师

细胞信号网络协同创新中心 研究员

浙江大学生命科学学院 兼聘教授

中组部 ****

教育背景

1998 四川大学 生物化学 学士
2003 中国科学院上海生化细胞所 生物化学与分子生物学 博士

工作经历

2003-2004 中国科学院上海生化细胞所 研究助理

2004-2010 美国加州大学旧金山分校(UCSF) 博士后
2011-2013 美国加州大学旧金山分校(UCSF) 研究助理教授
2013-至今 浙江大学生命科学研究院教授、博导

2013-至今 细胞信号网络协同创新中心研究员

2015-至今 浙江大学生命科学学院兼聘教授

学术活动与奖项

2009起 Oncogene、Cancer Letters、Molecular Immunology等学术期刊独立审稿人
2009起 美国心脏学会（AHA）会员

2010起 美国癌症研究学会（AACR）资深会员

2013起 中国细胞生物学会（CSCB）会员

2014年 获基金委面上等项目资助

2015年 实验室获科技部973计划资助

2015年 入选中组部/基金委第11批“****”青年人才

2015年 入选中国医药生物技术协会转化医学分会理事

2016年 中国生物工程学会会员

2016年 入选中国生物工程学会转化医学分会委员

原文检索：

Hippo signalling governs cytosolic nucleic acid sensing through YAp/TAZ-mediated TBK1 blockade

Nature Cell Biology (2017) doi:10.1038/ncb3496