多巴胺是一种神经递质，作用广泛，包括从高级认知功能到运动控制，动机，唤醒，增强和性满足等多个方面，它所作用的受体一直是治疗由多巴胺退化引起的帕金森氏病等疾病的长期靶标。

但是二十年以来，没有人能够“看到”被多巴胺激活的多巴胺受体的样子，至少没有足够高的分辨率为设计可有效靶向受体的设计药物提供途径。

最新一项研究中，来自德州大学西南医学中心的科学家们报道了天然脂质膜环境中多巴胺受体活化形式的高分辨率结构。这一发现公布在Nature杂志上。

文章作者patrick Barth说：“迄今为止，天然受体的行为异常，其活性形式非常短暂，因此我们无法观察作用中的受体结构。”

科学家解决问题的方法是结合由Barth小组开发的最新计算机化变构蛋白质和从头蛋白质设计方法，帮助研究人员设计出高度稳定，活化状态的多巴胺受体，然后可以对其结构进行研究和分析。

EpFL小组创建了一种具有人工构建基团的受体，例如激活开关和从头结合位点，取代了天然受体的不稳定，结构混乱和失活的区域。

“这种混合的功能/从头计算蛋白质设计方法非常强大，因为它使我们能够创建具有显著增强活性和稳定性的受体，同时概括了关键的天然功能，如多巴胺介导的细胞内信号传导和结合，” Barth说。

研究人员通过使用脂质重构技术和低温电子显微镜，克服了以往尝试使用X射线晶体学确定受体结构，无法将受体保留在去污剂中的问题。

去污剂不能很好地模仿细胞的脂质膜，但天然的多巴胺受体需要这种结构。同样，去污剂会使受体变形甚至失活。

Barth说：“这代表了在天然脂质双层中确定的第一个原子级膜受体结构。”

“这一突破将使人们能够改进针对例如帕金森氏病的药物发现工作。” “这也为广泛应用功能性和从头蛋白质设计方法奠定了基础，加速对具有挑战性的蛋白质靶标的结构确定，创建具有新颖功能的蛋白质，可以广泛用于治疗和生物技术。”

（生物通：万纹）

原文标题：

Jie Yin, Kuang-Yui M. Chen, Mary J. Clark, Mahdi Hijazi, punita Kumari, Xiao-chen Bai, Roger K. Sunahara, patrick Barth, Daniel M. Rosenbaum. Structure of a D2 dopamine receptor-G protein complex in a lipid membrane. Nature 10 June 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2379-5