根据发表在《Nature Cell Biology》在线版上的一项新研究，阻止一种经过充分研究的酶的同类行为可能是研制抗衰老相关疾病新药的关键。

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员首次展示了自噬过程如何导致SIRT1酶在小鼠的细胞和组织中随年龄增长而降解的问题。

“恢复患者体内SIRT1水平有助于治疗或预防衰老相关的器官和免疫系统衰退，”佩雷尔曼医学院细胞和发育生物学教授宾夕法尼亚大学文理学院的生物学教授Shelly Berger博士实验室的博士后研究员、第一作者Lu Wang博士说。

“这一发现可能是免疫衰老领域最感兴趣的，因为自噬在免疫细胞的SIRT1中的作用是一个以前从未被证明过的概念，”Wang补充道。“利用这一机制为我们提供了恢复免疫功能的新可能性。”

细胞就像漏水的水龙头，随着身体年龄的增长，蛋白质和酶的水平不断下降，如SIRT1，这可能导致慢性病、器官衰退和对感染的免疫反应减弱。包括宾夕法尼亚大学医学院的心血管研究人员在内，已经证明了阻止这些泄漏和补充SIRT1的新方法，但这是首次研究表明自噬在衰老过程中的降解作用。

研究人员已经知道，SIRT1对细胞代谢和免疫反应至关重要，并且已经被证明过度表达SIRT1时可以延长寿命。

为了确定衰老过程中SIRT1丢失的机制，研究人员首先用小鼠细胞的RNA测序技术排除了mRNA合成和稳定性驱动，而mRNA合成和稳定性是控制基因表达的重要因素。

通过进一步的实验，他们发现“敲除”衰老细胞中的自噬蛋白Atg7会使SIRT1水平保持原位，这表明自噬途径，而不是蛋白酶体在酶的损失中起作用。免疫荧光染色还显示，另一种自噬蛋白LC3在衰老细胞和组织中导致SIRT1的丢失。
用各种药物治疗小鼠进一步支持了自噬的作用。一种蛋白酶体抑制剂——可以阻止细胞中蛋白质的分解——未能恢复衰老细胞和组织中的SIRT1蛋白，而用自噬抑制剂Lys05治疗，挽救了SIRTI的丢失。

为了确定自噬在免疫细胞中SIRT1中的作用，研究人员用低剂量Lys05和蛋白酶体抑制剂处理人类供体CD8 T细胞，发现只有Lys05增加了SIRT1的水平。作者说，研究结果表明，在人类T细胞老化过程中，SIRT1至少部分是通过自噬溶酶体途径降解的。

接下来，研究人员将在临床前研究中进一步探索LC3和SIRT1的相互作用，并更好地描述阻断它的信号通路。

“通过中断这种相互作用来稳定SIRT1蛋白水平可能是抗衰老化合物设计的一个新方向，”作者说。

原文检索：SIRT1 is downregulated by autophagy in senescence and ageing