北卡罗来纳州教堂山分校的研究人员首次确定了先天免疫系统中一种叫做cGAS的关键DNA感应蛋白的高分辨率结构，它与细胞核内DNA包装的最重要单位核小体结合。

这项发表在《Science》杂志上的研究详细揭示了细胞内的核小体如何阻止cGAS无意中触发人体对自身DNA的先天免疫反应。

这项工作由北卡罗来纳大学医学院生物化学和生物物理学副教授Qi Zhang博士和北卡罗来纳大学埃舍尔曼药剂学学院化学生物学和药物化学助理教授Robert McGinty博士领导。

“检测和响应外源DNA是宿主防御的最基本机制之一，”联合通讯作者Zhang博士说。“对这一重要DNA传感器的功能和规则的深入理解，将对cGAS靶向疗法的基础研究和转化开发产生深远影响，这对改善人类健康至关重要。”

McGinty是联合通讯作者，他说：“这项工作是基于最新的低温电子显微镜技术，这种技术允许科学家，像我们团队中的科学家一样，以前所未有的清晰度观察我们细胞内的蛋白质机器。通过观察这些蛋白质的正常功能，我们可以深入了解如何利用它们的功能来治疗疾病。”

在哺乳动物先天免疫系统中，环蛋白GMp-AMp合成酶（cGAS）检测外来或受损的“自身”DNA。一旦检测到DNA，cGAS合成环GMp-AMp（cGAMp），第二信使分子激活cGAS-STING信号通路，以对抗感染、炎症性疾病和癌症。

因为cGAS是一种“通用”的DNA传感器，必须对其进行调节，以区分致病DNA和人体自身健康DNA，以避免任何意外的免疫反应。先前的研究表明，cGAS在储存我们基因组DNA的细胞核内富集，但cGAS如何忽略我们自身健康的DNA仍是一个谜。

利用于2019年建立的北卡罗来纳大学医学院最先进的低温电子显微镜核心设施，研究人员测定了cGAS与核小体复合物的3.3Å分辨率低温电镜结构。结构表明，cGAS利用两个保守的氨基酸锚定在核小体表面的一个带负电的斑块上。这些蛋白质-蛋白质的相互作用使核小体占据了cGAS上一个关键的DNA传感表面，并阻止cGAS进入其功能活跃的DNA结合状态。结合诱变和功能分析，这项研究提供了一个接近原子分辨率的描述cGAS如何维持静息，抑制状态的细胞核。

“这些发现重塑了目前cGAS调控的范式，并举例说明了核小体在调节不同蛋白质功能中的作用，”McGinty说。

Zhang博士补充道：“生物医学科学家将能够将我们的研究应用于免疫学、癌症生物学和基因调控等领域，以及发现感染、炎症性疾病和癌症的药物。”

原文检索：Structural basis of nucleosome-dependent cGAS inhibition

（生物通：伍松）