哥伦比亚大学的研究人员发明了一种新技术，人工合成的美洲驼抗体来治疗几十种因结构突变但功能尚好的蛋白质引起的疾病，包括囊性纤维化。

在许多遗传性疾病中，包括囊性纤维化，突变的蛋白质能够发挥作用，但被细胞的质量控制机制标记为“已损害”。

领导这项研究的Henry Colecraft教授说：“这种情况类似于丑陋的水果。消费者拒绝那些看起来不完美的水果，尽管丑陋的水果同样有营养。如果囊性纤维化中的突变蛋白质能够逃脱细胞的质量控制机制，那么它们的作用就相当不错了。”

在细胞中，注定被销毁的蛋白质被一种叫做泛素的小肽标记。去泛素化酶（DUBs）可以去除这些标签，但是仅仅增加DUBs的活性不加选择地拯救标记为要破坏的细胞中的所有蛋白质，这是有害的。

“很多蛋白质被细胞破坏是有原因的，”Colecraft说。“所以治疗需要有选择性。”

就在那时，他和他的研究生Scott Kanner意识到可以开发出一种利用纳米抗体的解决方案，纳米抗体是在美洲鸵、骆驼和羊驼中发现的自然产生的小抗体。与常规抗体不同，这些小的纳米体以精细的特异性结合目标，并在细胞内保留这种特性。

这项名为工程去泛素化酶（engineering deubiquitinases，简称enDUBs）的新技术，将一种能识别特定蛋白质的合成纳米抗体与一种能拯救被标记为要被破坏的蛋白质的酶结合在一起。

在《Nature Methods》杂志上的一篇新论文中，研究人员测试了两种不同的enDUBs，一种用于挽救囊性纤维化中突变的蛋白质，另一种用于挽救长QT综合征（一种可导致心律失常和猝死的遗传性心脏病）中突变的蛋白质。

为了构建每一个enDUB，研究人员首先必须找到一个只识别和结合目标蛋白的纳米抗体。直到最近，研究人员还不得不将他们的靶蛋白注射到美洲鸵、骆驼或羊驼体内，等待动物产生这样的纳米体抗体。后来，哥伦比亚大学的研究人员转而从一种合成酵母纳米抗体显示库中提取出了结合子，其中包含数百万个独特的纳米抗体。

每个enDUB都要在产生突变蛋白质的细胞中进行测试。

在这两种情况下，enDUBs阻止了蛋白质的破坏，蛋白质迁移到了细胞膜的正常位置，在那里它们发挥了正常的功能。

Colecraft说：“在我们测试的一种囊性纤维化蛋白的情况下，我们得到了显著的挽救，使细胞膜中的蛋白质水平恢复到正常水平的50%。如果这种情况发生在患者身上，那将是一种变革。”

尽管这项研究中调查的两种疾病都是由离子通道蛋白突变引起的，“这种方法可以应用于细胞中的任何蛋白质，而不仅仅是膜蛋白或基因突变改变的蛋白质，”Colecraft说。“它可以适用于任何一种蛋白质降解的疾病，包括癌症和癫痫。”

原文检索：Targeted deubiquitination rescues distinct trafficking-deficient ion channelopathies

（生物通：伍松）