3月11日世界卫生组织宣布COVID-19疫情大流行以来，截止至3月15日，全球累计病例超过17万例，病死率约为3.7%。世界各地的研究小组都在努力开发抗SARS-CoV2的活性物质。
冠状病毒最具特征的药物靶点是主蛋蛋白酶（Mpro，又称为3CLpro）。与木瓜蛋白酶一样，这种蛋白酶对处理病毒RNA翻译过来的多聚蛋白类起重要作用。抑制这种酶的活性能阻止病毒复制。已知人类蛋白酶不具有类似切割特异性，因此该酶抑制剂不太可能对人体造成毒性。
此前，研究人员设计了拟肽α-酮酰胺作为β和α冠状病毒主要蛋白酶的广谱抑制剂。其中，名为11r的化合物在Huh7细胞中抗MERS-CoV效果最佳。但其抗病毒活性很大程度上取决于实验细胞类型。
在此基础上，研究人员将p3-p2酰胺键结合到吡啶酮环，以提高化合物在血浆中的半衰期，再用不太疏水的Boc基团取代疏水性肉桂酰，得到名为13a的化合物。为了增强对b类β冠状病毒（SARS-CoV-2）的抗病毒活性，研究人员牺牲了一部分广谱性，用较小的环丙基替代了p环己基，得到名为13b的化合物。
优化后的抑制剂的药代动力学特征显示出明显的肺倾向性，适合通过吸入途径给药。
为了检验新吡啶酮环是否与靶标的三维结构相融，柏林X-射线资源BESSY II的研究人员在1.75Å分辨率下测定了SARS-CoV-2 Mpro的三维结构，完成了该病毒功能蛋白结构解析，以及药物化合物与SARS-CoV-2 Mpro复合体的晶体结构。
在这里，研究人员通过高亮度X-射线光束分析小蛋白质晶体，呈现蛋白质分子的三维结构信息，然后用计算机算法计算蛋白质分子的复杂构型和电子密度。对系统性开发抑制病毒繁殖的靶向药物非常有用。
这篇《Science》文章的通讯作者是世界著名病毒学家Rolf Hilgenfeld，他在2002/2003 SARS流行期间开发了一种抗SARS病毒的抑制剂。2016年，他成功破译了寨卡病毒的一种关键酶。新文章提供的3D结构为开发活性物质或抑制剂提供了具体起点，即将合成的新药能与大分子的靶点特异性地对接阻碍其功能。
原文检索：Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors
（生物通：伍松）