兰州大学、美国克利夫兰诊所等机构的研究人员近日发现，IL-1能够诱导IL-1受体相关激酶2（IRAK2）的线粒体易位，从而抑制脂肪细胞的氧化代谢。这项成果发表在国际免疫学领域顶尖杂志《Nature Immunology》上，有望为肥胖患者的治疗提供新靶点。

肥胖是一个日益严重的全球性问题，往往会造成2型糖尿病、代谢综合征、过早衰老和癌症。越来越多的证据表明，脂肪组织功能障碍是肥胖相关病理学中导致代谢综合征的重要因素之一。Toll样受体（TLR）和IL-1受体（IL-1R）信号在高脂饮食诱导的脂肪组织功能障碍中起重要作用，虽然TLR和IL-1R在脂肪组织中高表达，但肥胖引起的脂肪组织炎症期间，TLR/IL-1R信号转导在脂肪细胞中的病理生理意义仍不清楚。

之前的研究发现，TLR/IL-1R通过衔接分子MyD88以及IL-1R相关激酶（IRAK）家族成员（包括IRAK1、IRAK2、IRAKM和IRAK4）来转导信号。TLR/IL-1R的激活导致Myddosome复合物（MyD88–IRAK4–IRAK1和MyD88–IRAK4–IRAK2）的形成。虽然相关研究不少，但TLR/IL-1R信号如何调节细胞代谢以及对肥胖诱导的代谢综合征的影响的分子机制，目前还没有一个清晰的答案。

在这项研究中，研究人员发现了一条不同于常规的IL-1R–MyD88–IRAK2–pHB/OpA1信号转导通路，这条通路重编程了脂肪细胞的线粒体代谢，从而加剧了肥胖。

IL-1β的刺激诱导IRAK2的易位

研究人员发现，IL-1β在脂肪细胞代谢中发挥重要作用，它能够抑制线粒体氧化功能和超级复合物的形成。通过亚细胞分级分离，他们发现IL-1β的刺激能够诱导MyD88以及IRAK4和IRAK2易位到线粒体上。亚线粒体的分级分离表明，只有IRAK2易位到线粒体膜间隙和内膜上，而MyD88和IRAK4仅出现在外膜部分。为了便于观察，他们委托赛业生物制备了带有HA标签的IRAK2报告基因小鼠和MyD88报告基因小鼠。

通过免疫金染色和电子显微镜的分析，研究人员提出以下模型：IL-1β的刺激导致Myddosome复合物（MyD88–IRAK4–IRAK2）形成并易位至线粒体外膜，然后IRAK2从复合物中解离并易位至线粒体膜间隙和内膜（图1）。为了支持该模型，他们对IRAK2互作蛋白进行质谱分析，发现它能够与TOM20和TIMM50发生相互作用。

通过后续的分析，他们发现，IL-1通过TOM20的识别将IRAK2 Myddosome募集到线粒体外膜，然后TIMM50引导IRAK2易位至线粒体内膜，以抑制氧化磷酸化和脂肪酸氧化。在IRAK2发生突变后，与TOM20的相互作用大大减少，线粒体定位受到破坏，对超级复合物形成的影响也减弱。


图1. IL-1β诱导IRAK2易位至线粒体内膜

MyD88和IRAK2缺乏改善肥胖

研究人员接着构建了脂肪细胞特异性基因敲除小鼠，其脂肪细胞缺乏MyD88（Myd88AKO）或IRAK2（Irak2AKO，赛业生物构建）。与野生型对照小鼠相比，Myd88AKO小鼠体重减轻，且葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善（图2）。在高脂饮食（HFD）诱导后，小鼠冠状结构的形成和炎性基因的表达也降低。而且，Myd88AKO小鼠的能量消耗增加，线粒体呼吸链超级复合物的形成也增加。据此，他们认为在高脂饮食诱导后，脂肪细胞中的MyD88可能通过干扰线粒体的功能而促使棕色脂肪组织出现功能障碍。


图2. 脂肪细胞特异性的MyD88缺乏可改善高脂饮食诱导的肥胖

同样地，与野生型对照小鼠相比，IRAK2缺陷型小鼠在高脂饮食喂养后体重也较轻。在高脂饮食诱导后，IRAK2缺乏减弱了胰岛素抵抗的发生，导致冠状结构的形成减少，炎性基因的表达也降低。同时，小鼠腹股沟白色脂肪组织中的脂肪细胞变小。他们还发现IRAK2缺陷型小鼠脂肪细胞中线粒体嵴的面积增加。这些结果表明，IRAK2缺乏能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖。

更重要的是，IRAK2缺陷型棕色脂肪组织的脂质积累少得多，且脂肪酸氧化活性增加。这些结果表明IRAK2缺乏防止了高脂饮食诱导的棕色脂肪功能障碍（图3）。此外与对照小鼠相比，IRAK2缺陷型小鼠在高脂饮食喂养后的能量消耗增加，且产热基因的表达增加。通过这些数据，研究人员认为IRAK2通过抑制棕色脂肪组织中超级复合物的形成和线粒体呼吸来抑制线粒体功能，从而减少能量消耗。


图3. IRAK2缺乏防止了高脂饮食诱导的棕色脂肪组织功能障碍

IRAK2通过pHB–OpA1破坏超级复合物的形成

接下来，他们研究了IRAK2如何抑制线粒体呼吸链超级复合物的形成。通过蛋白质组学分析，他们发现IRAK2与线粒体蛋白pHB相互作用。这种蛋白在线粒体功能中发挥关键作用，而且是脂肪细胞分化所必需的。有意思的是，IL-1β刺激还诱导IRAK2和pHB与OpA1的相互作用。OpA1位于线粒体内膜，可调控线粒体嵴的形态，帮助维持超级复合物的稳定性。

研究人员发现，pHB的敲除使得IL-1β诱导的IRAK2与OpA1的相互作用减少。这些数据表明，IRAK2通过与pHB–OpA1轴相互作用而抑制超级复合物的形成。也就是说，IRAK2在易位到线粒体内膜后，与pHB和OpA1发生相互作用，从而抑制呼吸链超级复合物的形成、氧化磷酸化和脂肪酸氧化。

最后，研究人员分析了IRAK2激酶活性在高脂饮食诱导的肥胖中的作用。他们发现与对照小鼠相比，IRAK2激酶失活小鼠（Irak2 KI）在高脂饮食后体重减轻，胰岛素抵抗下降。同样地，脂肪细胞特异性的IRAK2缺陷型小鼠在高脂饮食后表现出能量消耗增加，并且棕色脂肪组织中的脂质减少，产热基因表达增加。这些结果表明，脂肪细胞中IRAK2激酶的活性促进了高脂饮食诱导的肥胖和棕色脂肪组织功能障碍。

小结

这项研究发现，IL-1β通过推动线粒体中IRAK2依赖性的信号传导，对脂肪细胞中的细胞代谢进行重编程。作者认为，以脂肪细胞中的IL-1R–IRAK2作为靶点，有望预防和治疗肥胖，并且不会影响免疫系统的正常功能。（生物通 余亮）

原文检索

Zhou, H., Wang, H., Yu, M. et al. IL-1 induces mitochondrial translocation of IRAK2 to suppress oxidative metabolism in adipocytes. Nat Immunol (2020). https://doi.org/10.1038/s41590-020-0750-1