大名鼎鼎的安非他明一直是最受欢迎的减肥药,但是却不是处方药!因为它通过抑制食欲在大脑中起作用,除了容易上瘾还可能有危险的副作用,例如心率增加、高血压和体温过高。
肥胖被宣布为慢性病,但很少有长期有效的治疗方法。安非他明是为数不多的药物之一。据报道,这种药物作用大脑,能减少食欲、增加运动或耐力。然而,这些药物以强烈激活交感神经系统而闻名,交感神经系统的外围部分被认为可以加速心率、收缩血管和升高血压。因此,安非他明被誉为“拟交感神经药物”。
“人们一直认为安非他明对心血管系统的有害影响是由于它直接刺激心脏交感神经本身引起的,而并非直接刺激大脑中枢活动,”Ana Domingos强调说,“尽管缺乏实验证据。然而,很多研究人员怀疑安非他明的心脏副作用确实可能起源于大脑。如果这是真的,科学家就想设计出一种不通过血脑屏障的药物,避免这些不想要的结果,同时也许还能保留一点减肥效果。”
为了验证他们的假设,他们将聚乙二醇(pEG)聚合物链连接到安非他明上,这一过程被称为聚乙二醇化。“聚乙二醇化通常被用来掩盖药物对人体免疫系统的影响,或者用来增加分子的水动力,从而改变它们在体内的分布,”Gonçalo Bernardes解释道。通过这个过程,他们制造了一个更大的,聚乙二醇化的安非他明,他们称之为pEGyAMpH。由于其体积较大,pEGyAMpH不能穿透血脑屏障,研究小组表明,受到pEGyAMpH治疗的小鼠大脑确实不存在这种现象,它既没有表现出摄食受到抑制,也没有表现出运动增加。这种行为效应的缺乏再次证实了pEGyAMpH确实没有穿过血脑屏障。
研究小组随后使用了不同的药物传递途径,以确认安非他明的心血管效应不是由外周引起的,而是由大脑引起的。任何一种化合物,如果直接进入大脑,都会引起心血管副作用。相反,与安非他明不同的是,如果被大脑排斥在外的pEGyAMpH被系统性地释放,这些有害的副作用就会消失。
他们还发现,中枢作用的安非他明需要激活接受大脑信号的外周交感神经细胞,才能有效地刺激脂肪分解和促进减肥。“这意味着,安非他明治疗的减肥效果在缺乏完整交感神经系统参与的情况下没有那么有效,尽管它对食欲和运动有行为影响,”Inês Mahú解释说。
pEGyAMpH仍然可以激活交感神经元,增加脂肪组织的外周交感神经输出。“它以一种与未经修饰的安非他明不同的方式做到这一点,即不进入大脑,也不与安非他明的一些众所周知的分子靶点结合”,Gonçalo Bernardes补充道。
也就是说pEGyAMpH区别于其化学前身(拟交感神经药物),它是一种交感神经诱导药(sympathofacilitator)。pEGyAMpH的作用主要由β2肾上腺素能受体(ADRB2)介导,ADRB2能促进外周交感神经元的激活。研究小组先前曾证明,如果这些神经元是由大脑下降信号触发的,它们会使脂肪燃烧。随后他们证明,尽管没有行为效应,但pEGyAMpH还是能保护小鼠免受肥胖的影响。“当我们看到,未经治疗的小鼠容易储存多余的脂肪,而接受治疗的小鼠却能抵抗体重增加时,这是非常令人兴奋的。”
pEGyAMpH通过一种叫做脂解的细胞途径,增加了交感神经刺激的体内脂肪分解。它还增加了产热过程,即燃烧储存在脂肪中的热量的过程。重要的是,虽然pEGyAMpH提高了产热,但与未改性的安非他明不同,它不会导致较高的核心体温,因为它们对周围血管有不同的作用,从而对体温调节有不同的影响。安非他明是一种血管收缩剂,而pEGyAMpH通过平滑肌松弛促进血管舒张(涉及ADRB2),允许更高的散热,这样核心体温得以正常化。因此,这种新型药物起着能量汇的作用,由此产生的热量直接耦合到它的耗散。“这就像在冬天开窗打暖气一样:你只会看到你的瓦斯账单上涨!”
新设计的药物有几个优点:1、不通过血脑屏障,不会上瘾,也不会影响心血管功能;2、增加了小鼠对胰岛素的敏感性,可以改善血糖水平,从而预防高胰岛素血症,这种情况一般是II型糖尿病的前兆。因此pEGyAMpH可以通过增加能量消耗大于热量摄入来减少肥胖,效果大致与安非他明相当,但其独特的机制在于可以减轻大脑活动有关的影响。
尽管pEGyAMpH只得到了临床前验证,但这种新药也许将是减肥界的新星。
原文检索:Brain-Sparing Sympathofacilitators Mitigate Obesity without Adverse Cardiovascular Effects
(生物通:伍松)