在第一项利用全基因组测序（WGS）来发现与阿尔茨海默病（AD）相关的罕见基因组变异的研究中，研究人员鉴定出13种这样的变异（或突变）。另一项研究在AD和突触功能之间建立了新的遗传联系。

突触是神经元之间传递信息的连接，体现神经可塑性，或神经元重组大脑神经网络的能力。这些发现有助于指导针对这种毁灭性神经疾病的新疗法的开发。马萨诸塞州总医院（MGH）、哈佛大学公共卫生学院和贝丝以色列女执事医学中心的研究人员在《Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association》上报告了这些发现。在过去的四十年里，MGH开创了关于AD基因起源的研究，由神经病学副主席和医院遗传与衰老研究部主任Rudolph Tanzi博士领导。值得注意的是，Tanzi和同事们共同发现了导致早发（60岁之前）家族性AD（即家族性AD）的基因，包括淀粉样蛋白（A4）前体（App）和早老素基因（pSEN1和pSEN2）。这些基因的突变导致大脑中淀粉样斑块的积聚，这是AD的标志。

接下来发现的30个AD基因变体主要与大脑的慢性炎症（或神经炎症）有关，这也增加了这种认知疾病的风险。然而，突触缺失是与阿尔茨海默病痴呆症严重程度最密切相关的神经系统改变，先前还没有明确的遗传联系与疾病之间的这些重要联系。Tanzi说：“令人惊讶的是，全基因组筛查没有发现与突触和神经可塑性直接相关的阿尔茨海默病基因。”在这篇论文之前，全基因组关联研究（GWAS）是用于识别AD基因的主要工具。在GWAS中，许多个体的基因组被扫描，以寻找常见的基因变异，这些变异在患有某种疾病的人身上出现的频率更高，比如AD。但是到目前为止，常见的阿尔茨海默病相关基因变异只占AD遗传率的不到一半。标准的GWAS遗漏了罕见的基因变异（发生在不到1%的人群中），WGS解决了这个问题，它扫描基因组中的每一位DNA。

“这篇论文把我们带到了疾病基因发现的下一个阶段，”McCance大脑健康中心的Dmitry prokopenko博士说。“这使我们能够观察人类基因组的整个序列，并评估罕见的基因组变异，这是我们以前无法做到的。”

确定增加AD风险的不太常见的基因突变是很重要的，因为它们可能持有有关该疾病生物学的关键信息，罕见的基因变异是人类基因组的暗物质。Tanzi说，在构成一套完整DNA的30亿对核苷酸碱基中，每个人有5000万到6000万个基因变异，其中77%是罕见的，prokopenko和他们的同事对605个家庭的2247个个体的基因组进行了WGS分析，其中包括被诊断为AD的多个成员。他们还分析了1669个无关个体的WGS数据集。这项研究确定了13个以前未知的与AD相关的罕见基因变体。引人注目的是，这些基因变体与突触功能、神经元发育和神经可塑性有关。“我们相信，我们已经创造了一个新的模板，超越了标准GWAS和疾病与常见基因组变异的关联，在这个模板中，你错过了疾病的大部分遗传景观，”Tanzi说，他认为他们的方法有可能被用于研究许多其他疾病的遗传学。此外，他还计划利用“培养皿中的阿尔茨海默氏症”——他和同事们在过去十年里开发的三维细胞培养模型和大脑类器官——来探索当这篇论文鉴定的罕见突变插入神经元时会发生什么这将有助于指导我们发现新的药物。

Journal Reference:

Dmitry prokopenko, Sarah L. Morgan, Kristina Mullin, Oliver Hofmann, Brad Chapman, Rory Kirchner, Sandeep Amberkar, Inken Wohlers, Christoph Lange, Winston Hide, Lars Bertram, Rudolph E. Tanzi. Whole‐genome sequencing reveals new Alzheimer's disease–associated rare variants in loci related to synaptic function and neuronal development. Alzheimer's & Dementia, 2021; DOI: 10.1002/alz.12319

Massachusetts General Hospital. "Thirteen new Alzheimer's genes identified in human genome study: These gene variants could suggest new targets for drug development aimed at enhancing neuroplasticity and the stability of synapses." ScienceDaily. ScienceDaily, 2 April 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210402084233.htm>.

Massachusetts General Hospital. (2021, April 2). Thirteen new Alzheimer's genes identified in human genome study: These gene variants could suggest new targets for drug development aimed at enhancing neuroplasticity and the stability of synapses. ScienceDaily. Retrieved April 4, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210402084233.htm

Massachusetts General Hospital. "Thirteen new Alzheimer's genes identified in human genome study: These gene variants could suggest new targets for drug development aimed at enhancing neuroplasticity and the stability of synapses." ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210402084233.htm (accessed April 4, 2021).