正常细胞的新陈代谢也至关重要的中间,在正确的情况下,触发细胞死亡。
清华大学生命学院/生命中心/免疫所刘万里教授、清华大学药学院/生命中心张永辉研究员、北京大学神经科学研究所张勇研究员通力合作,在免疫学损伤相关模式分子(DAMp)研究领域取得重要进展,在《 pLOS Biology》杂志上发表研究长文“Farnesyl pyrophosphate is a new danger signal inducing acute cell death”。该论文致力于探寻全新免疫学损伤相关模式分子,联合运用分子免疫学、细胞生物学、有机化学、药学、化学生物学、神经生物学等前沿交叉学科研究平台,揭示甲羟戊酸代谢途径来源的异戊二烯是一类全新的属于脂类家族的DAMp,作为新型危险信号(danger signal),通过与瞬态受体电位(TRp)家族阳离子通道相互作用,介导胞外钙离子内流,进而胞浆钙离子过载,引起细胞急性死亡,并初步检测该代谢通路在脑梗疾病模型中的临床价值。
这一发现可能有助于更好地理解中风造成的损害,并可能提供一个新的药物靶点来减少这种损害。
法尼基焦磷酸(Fpp)是甲羟戊酸途径中的一种中间体,甲羟戊酸途径是在每个细胞中发生的一系列生化反应,这些反应有助于蛋白质合成、能量产生和细胞膜的构建。在寻找免疫细胞功能调节因子的过程中,作者意外地发现,Fpp在细胞外高浓度存在时,会引起细胞迅速和广泛的死亡。Fpp同时携带一个高电荷的磷酸头和一个长长的疏水烃尾,通过依次改变它们,研究人员发现这两者都是产生这种效果的必要条件,这表明Fpp可能会与一些互补受体特异地相互作用。
细胞外钙的消耗阻止了Fpp的致死效应,为其机制提供了进一步的线索。通过敲除多种阳离子通道,研究小组发现一种叫做TRpM2的阳离子通道在一定程度上促进了Fpp诱导的细胞死亡,而阻断Fpp诱导的TRpM2开放的抑制剂可以抑制Fpp诱导的细胞死亡。
Fpp通常以很低的浓度存在于微环境中,从而触发细胞死亡,但这可能在缺血性中风期间发生改变,因为已知甲戊酸途径在神经元中高度活跃,而神经元在应激性坏死中可迅速释放其细胞内容物。导致微环境中许多稀有生物分子水平升高。作者发现,在小鼠缺血损伤模型中,Fpp的浓度升高,预先给药钙通道阻滞剂可以减少损伤的程度。此外,抑制Fpp代谢产物的抑制剂也降低了损伤的程度。
这些结果表明,阻断Fpp的作用可能是降低脑卒中损伤的新途径,可以通过抑制TRpM2减少钙内流或靶向其代谢合成途径。我们首先需要了解这一新的细胞死亡途径,包括这类干预可能适合治疗的窗口期的时间长短。
尽管如此,作者说:“这些发现指向了新的、潜在的药物靶点来治疗缺血性损伤。”鉴于人类缺血性损伤的复杂性,靶向这一途径可能最好与现有的治疗方法结合,以提高治疗效果。”
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Chen J, Zhang X, Li L, Ma X, Yang C, Liu Z, et al. (2021) Farnesyl pyrophosphate is a new danger signal inducing acute cell death. pLoS Biol 19(4): e3001134. https:/