一项新的研究显示,初级纤毛(一种触角状的亚细胞结构)从许多类型的脊椎动物细胞外突出,在引导淋巴管的生长中起着重要,但以前竟然被忽视了。作者首次表明,小鼠和人类的淋巴内皮细胞(LECs)——构成淋巴管的内层和外层——使用初级纤毛。他们发现LECs的原发纤毛可能指导一个功能性淋巴网络的生长,不仅在产前发育期间,而且在整个生命过程中,在炎症和伤口愈合过程中,以及对癌症的反应中。他们发现,在LECs中初级纤毛的形成被阻止的小鼠发展出局部过度生长的淋巴管,这表明初级纤毛接收到的信号可能指导适当的淋巴管生长模式。这些研究结果发表在开放获取的《Frontiers in Cell and Developmental Biology》杂志上,对人类医学具有启示意义。
“第一批照片太令人兴奋了!”LECs确实有初级纤毛,它们显然对模式生长很重要。在LECs上发现了一个新的调控“中枢”,这意味着我们思考这些细胞如何接收和接收哪种信号的方式已经从根本上改变了,”南达科他州立大学化学与生物化学系的助理教授,通讯作者Darci M. Fink博士说。“通过细胞或它们发出信号的方式来定位纤毛的装配,可以让我们以新的方式控制或刺激淋巴管的生长。”
淋巴管生成贯穿一生
脊椎动物的淋巴管系统由遍布全身的血管网络连接的数百个淋巴结组成。淋巴管在健康和体内平衡中起着至关重要的作用:它们在炎症过程中促进免疫细胞的流动,将细胞间多余的液体引流到淋巴结,将其清除病原体后送回血液,并吸收脂肪分子作为能量来源。它们首先在胚胎发育期间发芽,但“淋巴管生成”,即新的淋巴管的生长,会在整个生命中对微环境做出适应性反应,特别是在炎症和伤口愈合期间。不正常的淋巴管生成可导致水肿、伤口愈合受损、慢性炎症和肿瘤进展。
初级纤毛是许多细胞类型功能的重要组成部分,包括那些形成其他管状结构,如血管、乳腺管和肾小管的细胞。“现在我们可以把淋巴内皮细胞也算进去。准确理解初级纤毛如何控制LECs的运动、分裂和管的形成以及如何利用这些机制是下一个令人兴奋的挑战,”Fink说。
首先,Fink和他的同事们用显微镜观察健康小鼠的组织,发现LECs上的初级纤毛既可以从淋巴管外突出,也可以面向内腔。初级纤毛的发病率在生长的淋巴管尖端的LECs上也特别高,在那里接收引导线索。这些发现表明,LECs可能利用它们的纤毛与淋巴管内外的微环境相互作用,例如感知流量或可溶性信号分子的存在。
基因敲除IFT20后淋巴血管的产前发育障碍
接下来,作者使用的基因“剪切和粘贴”工具(称为Cre-Lox重组)创建一个新的转基因小鼠,其中的关键基因IFT20,纤毛的分子组装和运输所需的蛋白质“纤毛货物”——可以停用(“淘汰”)。正如预测的那样,这些小鼠的大多数LECs缺乏初级纤毛。胚胎表现出明显的水肿,胚胎的淋巴管扩张和不正常的分支,被过量的平滑肌包围,含有不适当的红细胞。这些结果意味着胚胎LECs上存在的功能性纤毛对第一淋巴管的产前健康发育是必要的。
初级纤毛是必要的最佳淋巴管生成在疾病期间
最后,Fink的小组研究了初级纤毛在指导成年小鼠炎症、伤口愈合和肿瘤生长过程中淋巴管生成中的重要性。为了引起局部急性或复发性炎症,他们使用了所谓的角膜炎症生物测定法,在麻醉和持续疼痛控制下,将小的合成缝合线插入眼睛的角膜。众所周知,这种方法可以刺激角膜边缘淋巴管中的LECs发芽、分裂并向炎症区域迁移,形成新的淋巴管。正如预测的那样,在ift20敲除小鼠中,这一过程是错误的,在那里新血管网络变得过度生长:过于密集,有太多的分支。作者得出结论,在缺乏原发纤毛的情况下,应对疾病的淋巴管生成缺乏调控,导致新淋巴管的模式不正确。
“初级纤毛丢失后,淋巴管显著过度生长,这表明纤毛在协调LECs的生理及其微环境方面发挥了关键作用。现在的挑战是识别淋巴纤毛感知的信号。在真核生物中,纤毛被认为可以使用多种信号,如小分子、多肽、物理力、渗透变化和光,所以原则上淋巴细胞有很多选择来感知,”马萨诸塞州大学医学院的Gregory J. pazour教授总结道。
原文检索:Loss of primary Cilia protein IFT20 Dysregulates Lymphatic Vessel patterning in Development and Inflammation# # #