当SARS-CoV-2(黄色)感染猴子肾脏细胞时，它会减少细胞循环机制，这意味着自噬信号(绿色)比未感染细胞更少。蓝色染色表示细胞核。

来自德国感染研究中心(DZIF) 和波恩大学(University of Bonn)的研究人员研究了SARS-CoV-2如何通过重组宿主细胞的代谢来获得整体优势。根据他们在《Nature Communications》上发表的报告*，研究人员能够识别出四种物质可以抑制SARS-CoV-2在宿主细胞中的复制:精胺和亚精胺（它们是体内自然存在的物质）；MK-2206（一种实验性抗癌药物）；氯硝柳胺（一种绦虫药物）。德国柏林查瑞特医学院目前正在进行一项试验，以确定氯硝柳胺是否也对人类COVID-19有效。


病毒的复制依赖于宿主细胞的机制和对宿主分子结构块的使用。为了避免被免疫系统发现，病毒还必须确保它们能够躲避细胞监控系统。为了做到这一点，他们在被感染的宿主细胞中操纵各种过程——而且每种病毒都采用不同的策略。


为了做到这一点，它们操纵着被感染宿主细胞的各种过程——每一种病毒都采用不同的策略。这就是为什么Marcel Müller博士和Nils Gassen博士研究了SARS COV-2重新编程宿主细胞的方法，以利于其自身的利益。

他们的主要发现如下：新的冠状病毒减缓了细胞自身的循环机制，这一过程被称为自噬。这种“自动消化”机制的目的是使细胞能够处理受损的细胞材料和废物，同时回收可用的分子构建块，以融入新的细胞结构。

第一作者Gassen博士解释说：“在我们的研究中，我们能够证明，在利用细胞的构建块为自己谋利的同时，SARS-CoV-2通过模拟营养丰富的状态来欺骗细胞，从而减缓细胞的循环。”作为这项工作的一部分，研究人员对SARS-CoV-2感染的细胞和COVID-19患者的肺组织进行了详细分析，研究了细胞代谢和分子信号的处理。“SARS-CoV-2很可能是利用这一点来避免被细胞分解。毕竟，病毒也会受到自噬作用的影响，”通讯作者Müller补充道。“MERS冠状病毒也采用了同样的重编程策略，我们一年多前就已经证实了它的自噬抑制作用。然而，与此形成鲜明对比的是，还有其他冠状病毒诱导自噬。这些病毒主要感染动物。”

当研究结果表明循环机制可能是COVID-19治疗的一个潜在靶点时，研究人员测试了诱导细胞循环的物质是否也减少了SARS-CoV-2在感染细胞内的复制。有趣的是，研究人员发现了四种被证明有效的物质——它们都已经在人类身上使用过了。其中包括多胺亚精胺，一种自噬增强的代谢物，在所有人类细胞和人类肠道细菌中产生。它天然存在于小麦胚芽、大豆、蘑菇和成熟奶酪等食物中，可作为食品补充剂自由提供。当研究人员向感染SARS-CoV-2的细胞中加入亚精胺后，产生的病毒颗粒数量减少了85%。类似的结果也由精胺产生，精胺是另一种天然存在于体内的多胺。亚精胺衍生物被发现在人类肺细胞和人类肠道模型（包括被称为“类器官”的细胞簇）中减少90%以上的病毒复制。

“亚精胺和精胺产生的明显效果肯定是令人鼓舞的。首先，体内自然产生的物质不太可能引起副作用。话虽如此，我们研究的是这些物质的纯形式，它们不适合医疗用途。尤其是亚精胺，必须在相对较高的浓度下使用，才能在细胞培养中获得可观的效果。因此，在我们考虑将多胺作为潜在的抗COVID-19治疗药物之前，还有许多问题需要回答：当在体内使用多胺时，是否有可能达到足够高的血液水平以抑制呼吸道中的病毒复制？如果是的话：在感染前或感染期间给药是明智的吗？有什么副作用吗？即便如此，我们在细胞培养方面的发现对于涉及动物模型的研究是一个很好的起点。自我治疗是不可取的，原因之一是病毒也使用多胺来帮助促进复制；因此，正确的剂量至关重要。这同样适用于禁食，它可以刺激身体的自噬过程。考虑到人体需要能量来产生免疫反应，目前尚不清楚对SARS-CoV-2感染患者禁食是否可取。”

第三种被证明对SARS-CoV-2有效的物质是AKT抑制剂MK-2206。该物质目前正处于临床试验阶段，并正在对其耐受性和对一系列不同癌症的疗效进行测试。在目前的研究中，MK-2206使传染性SARS-CoV-2病毒的产生减少了约90%。它是在先前研究中已经达到的血浆浓度下进行的。“根据我们的数据，我认为MK-2206是一种有趣的抗COVID-19的候选治疗药物，在仔细分析了其风险和益处后，将证明在临床试验中进行进一步研究是合理的。”

最显著的抗病毒作用与氯硝柳胺有关，研究人员在早期的研究中证明氯硝柳胺对MERS冠状病毒有效。研究发现，这种绦虫药物能将传染性SARS-CoV-2病毒粒子的产生量减少99%以上。“氯硝柳胺在我们的细胞培养实验中表现出最强的效果。更重要的是，它已经被许可用于人类的绦虫感染很长一段时间，并且在潜在的相关剂量下具有良好的耐受性，”Müller补充说。“在四种新的候选物质中，我们认为它是最有希望的一种。这就是为什么我们现在在Charité 进行临床试验，为了测试氯硝柳胺是否对COVID-19患者也有积极作用，我对这一进展感到高兴。它表明，如果研究和临床实践紧密相连，并以有效的方式协同工作，那么基础研究的发现能够以多快的速度送达患者。”

这项名为“NICCAM”的二期临床试验由Charité传染病和呼吸内科副主任Martin Witzenrath领导。这项研究将测试氯硝柳胺联合卡莫司他（另一种获得许可的药物）对最近（最近几天内）确诊为COVID-19的患者的安全性、耐受性和疗效。该研究目前正在招募和寻找参与者。希望了解更多研究信息的潜在参与者应联系研究机构的电话：+49 30 450 539 210或通过电子邮件[email protected].

原文检索：SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals