近日，Science Advances杂志刊登了美国梅奥医学中心研究人员关于纤毛病Hydrolethalus综合症致病基因HYLS-1的功能性研究。纤毛是一种由纤毛基体由微管组成的轴丝向细胞表面伸出的细胞器结构，外部包裹一层与细胞膜相连续但又具有独特分子构成的脂质纤毛膜。该结构广泛分布于动物体内的几乎所有细胞，作为机械力和化学分子探测器，在细胞生命活动的各个方面，尤其是参与调控细胞的增殖、分化，以及胚胎发育中发挥关键作用。

近年来随着测序技术的进步，研究人员发现越来越多的疾病都与纤毛结构异常、功能失调相关，这些疾病被统称为纤毛病。此外，研究表明恶性肿瘤以及糖尿病的发生也与纤毛功能异常具有相关性。因此，深入探索纤毛发生的机理不仅对完善生物学基础理论，而且对理解纤毛病等人类疾病的病理机制，改善其诊断和治疗方法具有重要启示。

Hydrolethalus综合症是一种胚胎致死的纤毛病，之前的研究显示其致病基因为HYLS-1，但是该基因的致病机理此前并不清楚。 梅奥医学中心凌堃实验室的陈川和徐清问博士等通过研究发现，HYLS-1蛋白具有调控纤毛发生和纤毛区域信号转导两方面作用。该研究显示，HYLS-1蛋白一方面通过激活一种磷脂酰肌醇激酶促进纤毛发生，另一方面可以调节Hedgehog(Hh)信号通路。

梅奥医学中心的该研究小组曾在2016年出版的《自然-通讯》杂志上报道，一个纤毛病相关的磷脂酰肌醇激酶和一个磷酸酶作为阴阳两相协调磷脂酰肌醇在纤毛基体周围的浓度，从而精细调节纤毛发生。接下来的的研究发现，HYLS-1可以通过结合该磷脂酰肌醇激酶，抑制该激酶自抑性二聚体的形成充分激活其激酶活性，进而调节磷脂酰肌醇在中心体周围的浓度，起到促进纤毛发生的功能。另一方面HYLS-1蛋白可以促进Hedgehog(Hh)信号在纤毛上的转导。由于Hedgehog(Hh)信号通路在胚胎细胞分化、组织发育及器官形成中扮演重要角色, 该研究也为此前Hydrolethalus综合症的致病蛋白HYLS-1上的点突变导致胚胎发育停止和死胎的报道提供了一种病因学解释。因此，该研究对深入理解HYLS1的生物学功能、纤毛发生机制、Hydrolethalus综合症致病机理具有重要意义。

综上所述，该研究首次系统研究了纤毛病Hydrolethalus综合症致病基因HYLS-1的功能，阐明了HYLS-1具有调控纤毛发生和纤毛区域信号转导两方面作用，并且首次指出HYLS-1通过激活磷脂酰肌醇激酶调控纤毛发生的新机制。该研究属对完善纤毛发生过程的基础理论，理解Hydrolethalus综合症以及其他人类纤毛病等疾病的病理机制具有重要价值。


原文摘要：
Sci Adv. 2021 Jun 23;7(26):eabe3401. doi: 10.1126/sciadv.abe3401. print 2021 Jun.

Mutation of ciliopathy protein HYLS1 causes the perinatal lethal hydrolethalus syndrome (HLS), yet the underlying molecular etiology and pathogenesis remain elusive. Here, we reveal unexpected mechanistic insights into the role of mammalian HYLS1 in regulating primary cilia. HYLS1 is recruited to the ciliary base via a direct interaction with the type Iγ phosphatidylinositol 4-phosphate [pI(4)p] 5-kinase (pIpKIγ). HYLS1 activates pIpKIγ by interrupting the autoinhibitory dimerization of pIpKIγ, which thereby expedites depletion of centrosomal pI(4)p to allow axoneme nucleation. HYLS1 deficiency interrupts the assembly of ciliary NpHp module and agonist-induced ciliary exit of β-arrestin, which, in turn, disturbs the removal of ciliary Gpr161 and activation of hedgehog (Hh) signaling. Consistent with this model of pathogenesis, the HLS mutant HYLS1D211G supports ciliogenesis but not activation of Hh signaling. These results implicate mammalian HYLS1 as a multitasking protein that facilitates ciliogenesis and ciliary signaling by coordinating with the ciliary lipid kinase pIpKIγ.