去折叠蛋白如何诱导程序性细胞死亡

细胞的死亡受到很好的调控。如果它发生太多，它会导致退化性疾病。太少，细胞就会变成肿瘤。线粒体，细胞的动力来源，在程序性细胞死亡中扮演了一个角色。来自荷兰格罗宁根大学和美国匹兹堡大学的科学家获得了关于线粒体如何接收自毁信号的新见解。他们的研究结果发表在《分子生物学杂志》上。

细胞是如何杀死自己的?这个过程的细节还不清楚。格罗宁根大学固态核磁共振波谱学副教授patrick van der Wel正在与匹兹堡大学的同事一起研究细胞死亡是如何在分子水平上开始的。他解释说:“线粒体的细胞膜起着关键的作用。”心磷脂是一种特殊的膜脂，是一种重要的信号。“如果它在细胞膜内被重新洗刷并被氧化，就会触发细胞死亡。”

另一个因素是小蛋白细胞色素c，它在线粒体产生能量中起着重要作用，但它也可以与心磷脂结合。“我们相信它可能控制了心磷脂的氧化，这是程序性细胞死亡启动过程的一部分，”范德维尔解释说。以前人们认为细胞色素c在细胞膜上的展开是重要的，因为这允许它氧化心磷脂，这是触发细胞死亡的一步。然而，在之前的一篇论文中，Van der Wel和他的美国同事发表了细胞色素c没有展开的证据。

范德威尔说:“在我们的新研究中，我们对细胞色素c和线粒体膜之间的相互作用进行了更详细的研究。”他们使用固态核磁共振来检测蛋白质中所有105个氨基酸的位置和状态。氨基酸中两个相连的碳原子的核磁共振信号取决于它们如何与分子中的其他原子相互作用。因此，碳原子的测量光谱可以显示它们所在的氨基酸。这些信息可以用来了解蛋白质的结构，即使它不是很有序。

此外，使用这种技术，氨基酸只能在蛋白质结构的固定部分可见。如果它是展开的，它就可以自由移动，变得看不见了。”因此，固态核磁共振波谱可以显示蛋白质的哪些部分被折叠或展开。“我们所看到的是，当细胞色素c附着在线粒体膜的心磷脂上时，并没有完全展开。”

蛋白质按特定的顺序折叠:第一次折叠引发第二次，第三次，以此类推。“这些步骤叫做折叠。我们在实验中看到，当细胞色素c与细胞膜结合时，不同的折叠在不同的阶段展开。有些地方根本就没有展开。”这一发现解释了Van der Wel和他的同事们的研究结果与之前论文的差异:这些研究过于粗糙，无法清楚地看到细胞色素c的哪些部分仍然是折叠的。

这些结果很有趣，因为它们提供了在分子水平上如何调节程序性细胞死亡的基本见解。“他们补充了我们之前的观点，即细胞色素c氧化心磷脂是一个非常可控的特定过程。”此外，了解蛋白质的哪些部分展开意味着有可能开发出稳定或破坏它们的药物。这些药物可以作为增加或减少程序性细胞死亡的调节器。范德威尔:“我们想用我们的数据来构建一个真实的蛋白质相互作用的计算机模型，这样就有可能在硅中设计这些药物。”

我们体内的细胞在不断地周转。新细胞“诞生”，旧细胞死亡，通常通过一个被称为“程序性细胞死亡”的过程。这种类型的细胞死亡必须受到严格的调控。如果过多，就会导致退行性疾病，太少，细胞就会变成肿瘤。程序性细胞死亡的一个重要步骤是一种蛋白质(称为细胞色素c)与线粒体膜的结合，线粒体是细胞内的动力植物。科学家们现在发现，细胞色素c在这一重要步骤中部分展开，他们可以精确地指出蛋白质的哪些部分折叠或展开。这可能导致药物的发展，可以调节程序性细胞死亡增加或减少展开。

＃＃＃

Mingyue Li, Wanyang Sun, Vladimir A. Tyurin, Maria DeLucia, Jinwoo Ahn, Valerian E. Kagan and patrick C.A. van der Wel: Activation of Cytochrome C peroxidase Function Through Coordinated Foldon Loop Dynamics upon Interaction with Anionic Lipids. Journal of Molecular Biology 23 July 2021 (first online 24 May)