日本的研究人员近日在原子水平上分析了MUTYH蛋白质的三维结构，并阐明了MUTYH对DNA错配的修复机制。这项成果发表在《Nucleic Acids Research》杂志上。

由于MUTYH基因的突变会导致遗传性结直肠息肉病，从而导致结直肠癌，研究人员预计这项工作将推动未来与MUTYH相关的遗传性结直肠息肉病的研究。

细胞内产生的活性氧会氧化DNA，当DNA中的鸟嘌呤碱基被氧化时，就会生成8-氧鸟嘌呤碱基。在通常情况下，鸟嘌呤与胞嘧啶配对，但8-氧鸟嘌呤也能与腺嘌呤配对，从而形成突变并可能导致癌症及其他衰老相关疾病。

MUTYH这种蛋白质能够发现并去除与8-氧鸟嘌呤错配的腺嘌呤。以往的研究发现其基因突变会导致遗传性结肠息肉病，从而导致结肠直肠癌。此外，当MUTYH与参与DNA复制的蛋白质pCNA相互作用时，其修复效率增加，但在原子水平上的修复机制仍不清楚。

如果要准确了解蛋白质的功能，必须在原子水平上知晓其结构。X射线晶体学是一种常用的方法，利用X射线来研究晶体中的原子排列。利用这种方法，日本熊本大学领导的研究团队分别确定了与DNA错配结合的MUTYH的晶体结构以及与pCNA结合的MUTYH的晶体结构。他们的分析显示了MUTYH是如何与DNA双螺旋结合并寻找腺嘌呤:8-氧鸟嘌呤错配。

基于pCNA和MUTYH的三维结构，研究人员提出pCNA作为DNA双螺旋的钳子，将MUTYH招募到错配位点，这也就阐明了MUTYH和pCNA协同修复DNA的机制。此外，对MUTYH与DNA三维结构的分析表明，MUTYH基因的突变降低了MUTYH与DNA的结合亲和力，使得MUTYH的三维结构不稳定，从而导致其DNA修复活性降低。

这项研究的负责人Teruya Nakamura副教授表示：“已知MUTYH和pCNA与各种蛋白质合作参与DNA修复，我们在本研究中阐明的三维结构也为进一步了解DNA修复机制打下了基础。我们希望这种原子水平的结构将有助于与MUTYH相关的遗传性结肠息肉病的研究。”

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Teruya Nakamura, Kohtaro Okabe, Shogo Hirayama, Mami Chirifu, Shinji Ikemizu, Hiroshi Morioka, Yusaku Nakabeppu, Yuriko Yamagata. Structure of the mammalian adenine DNA glycosylase MUTYH: insights into the base excision repair pathway and cancer. Nucleic Acids Research, 2021; 49 (12): 7154 DOI: 10.1093/nar/gkab492