为了进一步了解LSCC的生物学基础，一个由麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所和美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CpTAC)的研究人员领导的团队，包括来自贝勒医学院的合作者，开发了迄今为止规模最大、最全面的LSCC分子图谱。他们的努力在《细胞》中描述了，将蛋白质组学、转录组学和基因组数据结合在一起，形成了LSCC详细的“蛋白质基因组”视图。对这些数据的分析揭示了潜在的新的药物靶点，可能帮助癌症逃避免疫治疗的免疫调节途径，甚至是一种新的LSCC分子亚型。该研究的数据可在CpTAC门户网站(https://proteomics.cancer.gov/data-portal)上获得。
“肺鳞癌患者的治疗选择非常有限，即使在了解这种疾病方面取得了有限的成功，也可能对人们的生活产生影响，”布罗德研究所蛋白质组学小组的组长尚卡·萨特帕蒂(Shankha Satpathy)说。与布罗德的卡斯滕·克鲁格、皮埃尔·让·贝尔川和贝勒的萨拉·萨维奇共同第一和共同通讯作者共同撰写了《细胞》研究。“我们希望研究界，从基础科学家到实践肿瘤学家，将利用这种新的资源来测试假设，刺激进一步的研究，并为临床试验设计开辟新的数据驱动的途径，从长远来看，这将使患者受益。”
通道的机会
在他们的研究中，研究小组分析了108例肿瘤治疗前的DNA、RNA、蛋白质和翻译后蛋白质修饰(pTMs，即磷酸化、乙酰化和泛素化)，并将它们与正常组织进行了比较。在他们发现的开发新的LSCC治疗方法的机会中，研究人员确定了NSD3基因作为含有FGFR1额外拷贝的肿瘤的一个可能靶点，FGFR1是另一个在LSCC中经常复制或扩增的基因。之前的研究曾试图直接针对FGFR1，但未成功。该团队的蛋白质基因组学发现表明，NSD3可能是这些肿瘤中肿瘤生长和存活的关键驱动因素，使其成为潜在的治疗靶点。
他们还注意到，有一部分患者的肿瘤表现出p63的低表达，但survivin的高表达，survivin是一种调节细胞增殖和死亡的蛋白质，也是其他肿瘤类型的临床试验的目标。
此外，该团队的数据表明，由转录因子SOX2过表达驱动的肿瘤可能容易受到针对染色质修饰因子(如LSD1和EZH2)的治疗。SOX2本身通常被认为是“不可用药”的靶点;该团队的观察结果为开发一种治疗方法提供了机会。
“蛋白质组学和天车数据帮助我们看到基因组的功能效应,”解释了迈克尔·吉列高级组长在广泛的蛋白质组学,肺和危重病医学的主治医生在马萨诸塞州综合医院,和文章的第二作者史蒂文?卡尔和摩尼博士的研究广泛和Bing张贝勒。“了解哪些蛋白质水平受到复制数改变的影响，以及突变如何影响蛋白质表达和通路活性，将为癌症生物学提供更深入的见解。”
他补充说:“通常这些见解暗示了未探索的治疗选择，或可能从特定治疗中受益的特定亚人群。”“这对于像LSCC这样的疾病尤其重要，因为很多临床试验都失败了。”
免疫探索
尽管免疫疗法代表了近几十年来LSCC治疗的最大进展，但患者预后落后于LUAD;只有少数LSCC患者表现出长期反应。基于他们的蛋白质基因组数据，该团队展示了LSCC免疫景观的详细图景，突出了几个可以作为靶点的免疫调节途径。特别是，他们的分析强调了一个肿瘤亚群，这些肿瘤表现出与免疫检查点抑制剂(如pD-1/pD-L1阻断剂)反应相关的标记物，以及免疫逃避相关的标记物，这为为什么LSCC患者的免疫治疗结果如此不均衡提供了一些线索。
“对LSCC肿瘤的免疫景观的更深入的了解，最终可能导致更有效的免疫疗法和患者分层的标记物，”张说，她是莱斯特和苏史密斯乳腺中心和贝勒分子和人类遗传学系的教授。
代谢失调和串音
泛素化是细胞用另一种叫做泛素(或其生化亲戚)的小蛋白质标记蛋白质并将其摧毁的过程。虽然这个过程在正常功能中很重要，但当它失调时，就会导致或导致疾病。Broad团队此前开发了UbiFast技术，该技术能够对患者组织样本中的泛素化进行深度、高通量分析。应用于LSCC, UbiFast揭示了代谢途径的复杂调控，如糖酵解和氧化应激，由基于泛素化(或泛素样修饰)和其他两种形式的蛋白质修饰的分子串扰驱动，磷酸化(改变蛋白质的酶活性或催化活性)和乙酰化(影响蛋白质的结构、活性、定位和稳定性)。
一个新的子类型出现了
之前的工作已经通过基因组学鉴定了四种LSCC分子亚型，对应于不同的细胞类型和过程。从蛋白质组学的角度，研究团队不仅对与这些亚型相关的免疫、代谢和增殖信号有了更深入的了解，而且还发现了一种新的上皮-间充质转化亚型。他们指出，这种新类型的细胞可能有更大的转移潜力，但也具有活性的、激酶驱动的分子途径，可以用于治疗。
NCI癌症临床蛋白质组学研究办公室的项目主任Ana Robles说:“这是值得注意的，因为LSCC肿瘤通常缺乏LUAD中存在的激酶改变类型，而LUAD是广谱治疗抑制剂开发的基础。”
这项研究的合作者在CpTAC的赞助下完成了他们的工作，CpTAC是一个nci赞助的多学科/多机构的努力，通过应用大规模蛋白质基因组分析来加速对癌症分子基础的理解。这项工作建立在CpTAC和国际癌症蛋白质基因组学联盟之前对LUAD的研究之上。CpTAC生成的所有数据集都可作为一种独特的公共资源提供给研究社区，为进一步指导LSCC和其他癌症的研究和支持治疗模式的发展提供了一个特殊的基础。
Broad蛋白质组学高级主任Carr说:“像我们的研究和CpTAC网络及其他研究越来越显示，为了提供更详细和微妙的癌症理解，进行肿瘤多组学、综合分析的重要性。”“这些研究已经揭示了新的、以前未被认识的治疗干预靶点。”
本研究由美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联盟提供支持。
Journal Reference:
Shankha Satpathy, Karsten Krug, pierre M. Jean Beltran, Sara R. Savage, Francesca petralia, Chandan Kumar-Sinha, Yongchao Dou, Boris Reva, M. Harry Kane, Shayan C. Avanessian, Suhas V. Vasaikar, Azra Krek, Jonathan T. Lei, Eric J. Jaehnig, Tatiana Omelchenko, Yifat Geffen, Erik J. Bergstrom, Vasileios Stathias, Karen E. Christianson, David I. Heiman, Marcin p. Cieslik, Song Cao, Xiaoyu Song, Jiayi Ji, Wenke Liu, Kai Li, Bo Wen, Yize Li, Zeynep H. Gümüş, Myvizhi Esai Selvan, Rama Soundararajan, Tanvi H. Visal, Maria G. Raso, Edwin Roger parra, Özgün Babur, pankaj Vats, Shankara Anand, Tobias Schraink, MacIntosh Cornwell, Fernanda Martins Rodrigues, Houxiang Zhu, Chia-Kuei Mo, Yuping Zhang, Felipe da Veiga Leprevost, Chen Huang, Arul M. Chinnaiyan, Matthew A. Wyczalkowski, Gilbert S. Omenn, Chelsea J. Newton, Stephan Schurer, Kelly V. Ruggles, David Fenyö, Scott D. Jewell, Mathangi Thiagarajan, Mehdi Mesri, Henry Rodriguez, Sendurai A. Mani, Namrata D. Udeshi, Gad Getz, James Suh, Qing Kay Li, Galen Hostetter, paul K. paik, Saravana M. Dhanasekaran, Ramaswamy Govindan, Li Ding, Ana I. Robles, Karl R. Clauser, Alexey I. Nesvizhskii, pei Wang, Steven A. Carr, Bing Zhang, D.R. Mani, Michael A. Gillette, Clinical proteomic Tumor Analysis Consortium. A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma. Cell, 2021; 184 (16): 4348 DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.016