研究人员表示，这项发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的突破性研究，可能会为这种目前无法治愈的罕见基因疾病带来急需的治疗方法。

亨廷顿氏舞蹈症是一种渐进性的、破坏性的神经退行性疾病，在英国发病率约为万分之一。

这种疾病是由亨廷顿蛋白(HTT)基因中三个被称为核苷酸(C、A和G)的DNA片段的毒性重复扩张积累引起的，通常被称为重复扩张障碍。这些CAG三核苷酸重复序列通过误用细胞机制而扩大，这种细胞机制通常促进DNA修复，称为“错配修复”。这种错配修复的过度使用导致亨廷顿病的发病和进展。

在这项研究中，研究人员调查了FAN1的作用。FAN1是一种DNA修复蛋白，在一些遗传学研究中被确定为亨廷顿舞蹈病的修饰剂;然而，影响发病的机制仍不清楚。

利用人类细胞和能够读取DNA重复扩增的技术，研究人员发现，FAN1可以阻止DNA错配修复因子的积累，从而阻止重复扩增，从而减轻来自患者的细胞的毒性。

伦敦大学学院皇后广场神经学研究所和英国痴呆症研究所的联合首席作者Rob Goold博士和Joseph Hamilton博士说:“多年来，DNA修复基因改变亨廷顿舞蹈症的证据不断增加。我们表明，新的机制仍在等待发现，这对患者来说是好消息。”

能够模拟或增强FAN1对错配修复抑制作用的药物将改变疾病的病程。该团队目前正与位于剑桥附近Babraham研究园区的生物技术公司Adrestia Therapeutics合作，将这些发现转化为治疗英国和世界各地大量患者的疗法。

教授Sarah Tabrizi教授研究的资深作者,伦敦大学学院的主任亨廷顿氏舞蹈症中心,伦敦大学学院神经病学研究所和英国女王广场痴呆研究所伦敦大学,说:“我们的下一步是确定这种交互是多么重要的生理模型和检查如果是治疗容易处理。我们现在正与关键的制药伙伴合作，试图开发针对这种机制的疗法，可能有一天会进入临床。”

该研究的联合高级作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的Gabriel Balmus博士说:“目前有50多种CAG重复扩张障碍是无法治愈的。如果可行，这一领域表明，由此产生的治疗方法不仅可以应用于亨廷顿氏病，还可以应用于所有其他重复扩张障碍。”

教授史蒂夫?杰克逊方案和Adrestia临时CEO,说:“我和我的同事们非常高兴与Tabrizi教授合作,Balmus博士和英国痴呆研究所设法把他们激动人心的科学对新药亨廷顿氏舞蹈症和潜在也其他DNA-repeat扩张的障碍。”

这项研究是由CHDI基金会和英国痴呆症研究所资助的。

Journal Reference:

Robert Goold, Joseph Hamilton, Thomas Menneteau, Michael Flower, Emma L. Bunting, Sarah G. Aldous, Antonio porro, José R. Vicente, Nicholas D. Allen, Hilary Wilkinson, Gillian p. Bates, Alessandro A. Sartori, Konstantinos Thalassinos, Gabriel Balmus, Sarah J. Tabrizi. FAN1 controls mismatch repair complex assembly via MLH1 retention to stabilize CAG repeat expansion in Huntington’s disease. Cell Reports, 2021; 36 (9): 109649 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109649