“我们设想,我们抑制药物作用于相同的蛋白质在这些老鼠有一天扮演相同角色,阿尔茨海默病,他汀类药物在心脏疾病,帮助阻止病情发展,“Joachim赫兹说,医学博士,分子遗传学、神经病学和神经科学教授UTSW。赫兹博士领导了这项研究，研究生康妮·王(Connie Wong)是联合主要作者。
近600万美国人患有阿尔茨海默氏症，其中绝大多数人在65岁以后出现迟发性痴呆症。阿尔茨海默病的特征是脑细胞受到由β淀粉样蛋白构成的细胞外斑块和由tau蛋白异常形式构成的细胞内缠结的困扰。尽管该疾病的病因尚不明确，但科学家们早就知道，晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素是载脂蛋白E4 (ApoE4)，这是一种与哺乳动物脂肪代谢有关的蛋白质的三种变体之一。在人类中，ApoE4基因变体与最常见的ApoE3基因变体相比，能使阿尔茨海默病的平均发病年龄缩短数年，而更罕见的ApoE2基因变体似乎对阿尔茨海默病有保护作用。
这三个版本的ApoE在结构上非常相似，Wong解释说:与ApoE2相比，ApoE3包含一个氨基酸取代，导致该蛋白质具有更多的正电荷。ApoE4变体包含两个氨基酸取代，导致三种形式的ApoE蛋白中正电荷最高。这些差异影响晚发型阿尔茨海默病风险的机制尚不清楚。
在他们的新研究中，赫兹博士、黄女士和他们的同事把重点放在了早期核内体上。核内体是一种细胞器，负责对蛋白质进行分类、回收利用，或者将它们通过细胞内部运送到被称为溶酶体的细胞垃圾中。先前的研究表明，与携带其他两种ApoE变体的人相比，携带ApoE4的人和动物体内的早期核内体增大。
研究人员使用转基因老鼠来模拟阿尔茨海默病，并产生人类形式的ApoE4和淀粉样蛋白，结果表明，ApoE4上的正电荷导致这种蛋白质在早期核内体内聚集，因为ApoE4的电荷与核内体内的环境电荷相匹配。这种聚集阻止这些细胞器继续在细胞中运输、回收或帮助处理其他蛋白质，包括淀粉样蛋白。
然而，当研究人员使用遗传技术关闭脑细胞中的一种名为NHE6的基因时，他们发现ApoE4的负面影响被消除了，这种蛋白质在细胞中运输时没有障碍。NHE6产生一种蛋白质，作为核内体的pH调节器，将酸性质子交换为钠离子。当研究人员关闭NHE6基因，将其蛋白质从细胞中移除时，早期的核内体迅速变得酸性更强，生化变化似乎阻止了淀粉样蛋白的聚集。
“抑制NHE6产生了与ApoE2相同的保护作用，我们希望这种作用最终可以通过药物来复制，”黄女士说。
该团队计划在未来的研究中继续研究这种机制以及如何抑制NHE6。
目前和以前参与这项研究的UTSW研究人员包括联合首席作者Theresa pohlkamp，现在在Regeneron制药公司，Xunde Xian，现在在北京大学，以及Murat S. Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Bret M. Evers, Charles L. White III, Jade Connor和Robert E. Hammer。理研脑科学中心的Takaomi C. Saido也做出了贡献。
国家卫生研究院(R37 HL063762, R01 NS093382, R01 NS108115, RF1 AG053391，以及国家衰老研究所1F31 AG067708-01)、Darrell K皇家研究基金、BrightFocus基金会(A20135245, A2016396S)资助;哈林顿探索研究所;朋友圈试点协同补助金;以及治疗FTD的Bluefield项目。
Herz博士担任长老会北方村基金会阿尔茨海默病治疗研究杰出主席，以及托马斯O.和Cinda Hicks家族阿尔茨海默病研究杰出主席。
Journal Reference:
Theresa pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, Murat S Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi C Saido, Bret M Evers, Charles L White, Jade Connor, Robert E Hammer, Joachim Herz. NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load. eLife, 2021; 10 DOI: 10.7554/eLife.72034tober 29, 2021).