图片:来自动物模型的气道基底细胞，用细胞角蛋白14标记为红色(一种特定标记)。细胞核被荧光分子DApI染成蓝色。
资料来源:巴斯德研究所胆碱能系统综合神经生物学
2019年，世卫组织将慢性阻塞性肺病(COpD)列为全球死亡原因的第三位。然而，这种使人衰弱的慢性呼吸道疾病的一些机制尚未确定。在此背景下，来自巴黎巴斯德研究所(Université de paris, CNRS, Inserm，兰斯香槟-阿登大学)的科学家，兰斯大学医院(Reims University Hospital)和法国pasteur de Lille研究所(Institut pasteur de Lille)证明，替换尼古丁乙酰胆碱受体基因编码中的单个核苷酸，可以导致气道细胞的功能改变，并导致类似COpD的症状，与吸烟无关。科学家们还确定了参与这一病理现象的分子机制。该研究结果发表在2021年11月4日的《自然通讯》杂志上。
慢性阻塞性肺疾病(COpD)是一种以气道永久阻塞为特征的进行性慢性呼吸道疾病。根据Santé publique France的数据，45岁以上的法国人口中有5-10%患有此病。它的症状包括慢性咳嗽、吐痰和呼吸困难，这些症状在几年的过程中会加剧，最终变得虚弱。
先前对人类进行的遗传学研究最初将这种疾病与位于15号染色体上的编码烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)亚基的基因联系起来。在一项新的研究中,科学家巴斯德研究所,巴黎大学,CNRS,由兰斯硕果累累的大学兰斯大学医院和巴斯德研究所德里尔他们的研究集中于单个核苷酸的可变性(腺嘌呤基地而不是一个鸟嘌呤基地)CHRNA5基因,编码15号染色体上的nAChR受体的alpha5亚基。这种基因存在于37%的欧洲人的基因组中。科学家们研究了这种变异对气道细胞的影响。
在携带该版本基因的动物模型中，研究揭示了肺气肿破坏肺泡壁的发病，这是在COpD患者中观察到的一种现象。“我们揭示了与COpD相关的一个基因突变的生物学影响，”莱斯香槟-阿登大学(University of Reims Champagne-Ardenne)肺病理与细胞可塑性Inserm实验室的讲师和研究员Valérian Dormoy评论道，他是该研究的联合最后作者。科学家们建立了这种基因版本的表达与气道上皮炎症和重建之间的联系。在气道基底细胞中观察到功能损伤，基底细胞位于上皮深层，负责上皮细胞的更新。科学家观察到这种功能障碍，特别是在支气管上皮瘢痕形成期间。
这项研究结果随后在人类身上得到了证实。对来自兰斯大学医院的123名非吸烟患者鼻息肉样本细胞的组织学分析也揭示了上皮重构和这种基因突变之间的联系。“这种基因版本似乎是这种疾病的遗传易感性因素，与吸烟无关。该研究的联合最后作者、兰斯大学医院(兰斯香槟-阿登大学Inserm)前任系主任philippe Birembaut评论说:“COpD的发作是在包括大气污染物在内的其他分子引起气道组织反复病变后发生的。”
此外，通过对表达改良版烟碱受体的动物细胞进行体外分析，确定了所涉及的信号通路。这可能为未来治疗的发展提供一个药理靶点。“我们的目标之一是定义携带这种突变的COpD患者的特征，以开发个性化的药物，”巴斯德研究所(Université de paris, CNRS)胆碱能系统综合神经生物学部门负责人、该研究的联合最后作者Uwe Maskos总结道。