在2013年至2021年的一系列研究论文中，威尔康奈尔医学院的研究人员表明，在一项II期临床试验中，当患有高风险三阴性乳腺癌(TNBC)的患者接受一种降低体内铜水平的药物治疗时，它延长了癌症复发和扩散或转移的时间。目前的这项研究发表在12月15日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上，由第一作者、威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)心胸外科研究助理迪夫亚·拉姆钱达尼(Divya Ramchandani)领导，研究人员使用动物模型来更深入地研究为什么会出现这种情况。
“TNBC的典型特征之一是，它是一种高度侵袭性、难以治疗的疾病，转移性复发率高，治疗选择少。”纽伯格·伯曼肺癌中心研究主任、威尔·康奈尔医学中心心胸外科Ford-Isom研究教授、共同资深作者Vivek Mittal博士说。“即使在手术和其他治疗后，复发率也很高，这往往发生在早期。因此，需要专门针对这种癌症的更好的治疗方法。”
许多发生在细胞内的生物过程都需要金属原子。虽然铁可能更广为人知，但铜已经开始成为一个重要的参与者。在氧化磷酸化(OXpHOS)过程中，铜是必需的，细胞利用氧化磷酸化在被称为线粒体的细胞器中产生能量。Mittal博士指出，与非转移性细胞相比，TNBC中的转移性癌细胞具有高水平的胞内铜和高水平的OXpHOS。研究人员推测，转移性细胞可能需要大量的能量才能扩散到身体的其他部位，并在那里安家落户，从而阻断了铜的供应，从而切断了它们的电源，这可能是防止这些细胞移动的好方法。
为了降低铜的含量，在早期的临床试验和最近的动物研究中，研究人员使用了一种叫做四硫钼酸盐(TM)的药物，这种药物是为了治疗一种叫做威尔逊病的铜储存紊乱症而开发的。在TNBC小鼠模型中，他们发现当他们耗尽体内铜的水平时，原发肿瘤继续生长，而癌症的转移能力大大降低。
进一步观察使用TM治疗的癌细胞发现，这些细胞改变了新陈代谢，使它们更难以产生能量。有趣的是，这种失败的能量状态触发了一个关键的能量传感器-活化蛋白激酶(AMpK)。在另一项研究中，研究人员还发现，降低铜水平会影响所谓的转移前生态位的胶原重构，转移前生态位是指身体中更容易滋生恶性癌细胞的区域。这有助于解释TM如何使TNBC细胞更难迁移到远处的器官。
“这篇论文是基于研究开始在诊所,我们带回实验室,”文章的第二作者琳达Vahdat博士说,威尔康奈尔医学院医学教授,医学肿瘤学家MSK和首席医学肿瘤学主任和临床癌症在诺沃克医院服务。“现在它已经演变成一些非常有趣的科学，我们可以推进到一个更大的临床试验。”
米塔尔博士说:“我们可以利用这些信息来规划我们在乳腺癌方面的大型随机试验。”这项II期试验将纳入177名患者，研究使用TM作为辅助治疗(在其他治疗完成后给予)，以降低TNBC患者癌症复发的风险。该研究预计将于2022年秋季通过乳腺癌研究基金会支持的转化乳腺癌研究联盟开始招募患者，并得到NCI NExT项目的额外支持。
Vahdat博士说，在早期的试验中，患者服用TM的副作用非常少，这种药物每天服用两到三次。她说:“我们将患者体内的铜消耗到正常细胞功能仍能正常发挥的水平，但肿瘤相关过程不能。”
实验室研究将是即将进行的试验的重要组成部分，因为其目标是在正确的时间为正确的患者找到正确的治疗方法。研究人员将研究来自患者的组织，以分析肿瘤组织和健康组织的代谢方面。Drs。Mittal和Vahdat计划利用最近从国家癌症研究所获得的280万美元资助，进一步研究铜介导的代谢重编程和细胞外基质改变在TNBC转移中的作用。
Journal Reference:
Ying L. Liu, Cecilie Liv Bager, Nicholas Willumsen, Divya Ramchandani, Naomi Kornhauser, Lu Ling, Marta Cobham, Eleni Andreopoulou, Tessa Cigler, Anne Moore, Dayle Lapolla, Veronica Fitzpatrick, Maureen Ward, J. David Warren, Claudia Fischbach, Vivek Mittal, Linda T. Vahdat. Tetrathiomolybdate (TM)-associated copper depletion influences collagen remodeling and immune response in the pre-metastatic niche of breast cancer. npj Breast Cancer, 2021; 7 (1) DOI: 10.1038/s41523-021-00313-w