一些神经退行性疾病的主要临床症状是痴呆，包括阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTD）和路易体痴呆（DLB）。这些疾病的特征是特异性的淀粉样蛋白在大脑中积累并形成寡聚体，比如β-淀粉样蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白。
大阪市立大学医学研究生院的一个研究团队此前通过一项小鼠研究发现，抗生素利福平可去除大脑中的寡聚体，并改善认知功能。然而，该药物有肝损伤等副作用。
白藜芦醇是植物中天然存在的抗氧化剂，在欧洲和美国被用作补充剂。大阪市立大学的Takami Tomiyama教授称：“为了对抗利福平的副作用，我们考虑将其与白藜芦醇的肝保护作用结合起来。”他是目前这项研究的首席研究员。
研究团队以阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和路易体痴呆小鼠模型作为研究对象，每周5天通过鼻腔递送固定剂量的利福平和白藜芦醇药物组合，总共持续4周，并观察它们的认知功能和大脑病理学。结果表明，该组合能显著改善小鼠的认知功能，抑制寡聚体的积累，恢复突触素水平，即促进突触形成的突触前蛋白。
此外，血液中的肝酶水平（肝脏损伤的标志物之一，使用利福平后通常会增加）在固定剂量的联合用药中保持正常。此外，在海马体中观察到脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平的增加，这在单独使用利福平时没有观察到。这些结果表明，这种固定剂量联合用药在安全性和有效性方面都优于单独使用利福平。
这项研究的结果于2021年12月13日在线发表于《Frontiers in Neuroscience》杂志上。
第一作者Tomohiro Umeda称：“全世界的痴呆症患者的数量一直在增加，一些消息来源预测，每20年痴呆症患者的数量将翻一番。然而，这种疾病仍然缺乏有效的治疗方法。最近的研究表明，痴呆症患者的大脑在发病20多年前就开始出现异常。”研究小组试图通过现有药物的组合来治疗疾病，希望在神经元死亡之前诊断和预防痴呆症。
根据他们之前的研究经验，固定剂量药物组合的鼻腔给药可以增加药物向大脑的转移，进一步提高安全性和药效。本研究中使用的剂量为每天每只小鼠给药 0.02 mg利福平，或者假设小鼠体重为 20 g，每天给药 1 mg/kg。
Tomiyama教授表示：“根据体表面积换算成人体剂量，则是 0.081 mg/kg/天。目前，利福平作为抗生素的处方剂量是 10 mg/kg/天，与此相比，我们证明低得多的剂量也有效果。”
研究团队衍生的创业公司Medilabo RFp目前正在开发一种固定剂量的利福平和白藜芦醇鼻腔喷雾剂。在本文发表后，Medilabo RFp已开始为全球临床试验做准备。2021年11月，在日本贸易振兴机构（JETRO）的支持下，Medilabo RFp在美国马萨诸塞州成立了子公司。
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Oligomer-Targeting prevention of Neurodegenerative Dementia by Intranasal Rifampicin and Resveratrol Combination – A preclinical Study in Model Mice
Front. Neurosci., 13 December 2021 | https://doi.org/10.3389/fnins.2021.763476