肿瘤免疫治疗可能从一个意想不到的方向得到促进：肿瘤细胞内的细菌。在发表在《自然》杂志上的一项新研究中，Weizmann研究所的研究人员和他们的合作者发现，免疫系统“看到”了这些细菌，并显示它们可以被利用来激发针对肿瘤的免疫反应。这项研究还可能有助于阐明免疫治疗与肠道微生物群之间的联系，解释以前的研究结果，即微生物群影响免疫治疗的成功。

过去十年左右的免疫治疗大大提高了某些癌症，特别是恶性黑色素瘤的治愈率；但在黑色素瘤中，它们仍然只在大约40%的病例中起作用。Weizmann分子细胞生物学系的Yardena Samuels教授研究分子“路标”——细胞表面的蛋白质片段或肽——这些标记癌细胞是外来的，因此可能成为免疫治疗的潜在附加靶点。在这项新的研究中，她和同事们将寻找新的癌症路标的工作扩展到那些已知能定植于肿瘤的细菌上。

使用部门同事Ravid Straussman博士（他是最早揭示癌细胞中细菌“客人”的性质的人之一）开发的方法，Samuels和她的团队，由Shelly Kalaora博士和Adi Nagler（联合第一作者）领导，分析了来自9名患者的17个转移性黑色素瘤的组织样本。他们获得了这些肿瘤的细菌基因组图谱，然后应用一种称为HLA肽组学的方法来鉴定可被免疫系统识别的肿瘤肽。

这项研究是与德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Jennifer A.Wargo博士合作进行的。

通过HLA肽组学分析，在黑色素瘤细胞表面发现了来自41种不同细菌的近300种肽。最重要的新发现是，这些肽通过HLA蛋白复合物显示在癌细胞表面，HLA蛋白复合物存在于我们体内所有细胞膜上，并在调节免疫反应中发挥作用。HLA的工作之一是通过向免疫系统“呈现”外来肽，使免疫T细胞能够“看到”它们，从而对任何外来物质发出警报。“利用HLA肽组学，我们能够以一种无偏见的方式揭示肿瘤中HLA呈现的肽，”Kalaora说。“在过去，这种方法已经使我们能够识别在临床试验中显示出有希望结果的肿瘤抗原。”

尚不清楚为什么癌细胞会做出这种看似自杀的行为：向免疫系统提供细菌肽，而免疫系统可以通过破坏这些细胞作出反应。但不管是什么原因，恶性细胞确实以这种方式显示这些肽的事实揭示了免疫系统和肿瘤之间一种全新的相互作用类型。

这一发现为肠道微生物组如何影响免疫治疗提供了一种可能的解释。研究小组发现的一些细菌是已知的肠道微生物。细菌肽在肿瘤细胞表面的呈现很可能在免疫反应中发挥作用，未来的研究可能会确定哪些细菌肽能增强免疫反应，从而使医生能够预测免疫治疗的成功，并据此定制个性化的治疗方案，免疫系统可以看到肿瘤细胞上的细菌肽，这一事实可以用来加强免疫治疗。Nagler说：“同一患者的不同转移瘤或不同患者的肿瘤共用许多这种肽，这表明它们具有治疗潜力和产生免疫激活的强大能力。”从同一病人的肿瘤细胞中提取细菌肽的实验室培养皿，结果是T细胞对细菌肽有特异性的激活作用。

“我们的发现表明肿瘤细胞上的细菌肽可以作为免疫治疗的潜在靶点，”Samuels说。“它们可能被用来帮助免疫T细胞更精确地识别肿瘤，从而使这些细胞能够更好地对抗癌症。这种方法将来可以与现有的免疫治疗药物结合使用。”

Journal Reference:

Shelly Kalaora, Adi Nagler, Deborah Nejman, Michal Alon, Chaya Barbolin, Eilon Barnea, Steven L. C. Ketelaars, Kuoyuan Cheng, Kevin Vervier, Noam Shental, Yuval Bussi, Ron Rotkopf, Ronen Levy, Gil Benedek, Sophie Trabish, Tali Dadosh, Smadar Levin-Zaidman, Leore T. Geller, Kun Wang, polina Greenberg, Gal Yagel, Aviyah peri, Garold Fuks, Neerupma Bhardwaj, Alexandre Reuben, Leandro Hermida, Sarah B. Johnson, Jessica R. Galloway-peña, William C. Shropshire, Chantale Bernatchez, Cara Haymaker, Reetakshi Arora, Lior Roitman, Raya Eilam, Adina Weinberger, Maya Lotan-pompan, Michal Lotem, Arie Admon, Yishai Levin, Trevor D. Lawley, David J. Adams, Mitchell p. Levesque, Michal J. Besser, Jacob Schachter, Ofra Golani, Eran Segal, Naama Geva-Zatorsky, Eytan Ruppin, pia Kvistborg, Scott N. peterson, Jennifer A. Wargo, Ravid Straussman, Yardena Samuels. Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03368-8

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