对所有动物来说，消除一些细胞是胚胎发育的必要部分。成熟组织中的活细胞也会自然脱落；例如，肠壁每隔几天就会翻转一次。

生物体去除不需要的细胞的一种方法是通过一种称为挤压的过程，这种过程允许细胞从一层组织中挤出，而不会破坏留下的细胞层。麻省理工学院的生物学家现在发现，当细胞在分裂过程中无法复制DNA时，就会触发这一过程。

研究人员在蠕虫C。他们证明了同样的过程也可以由哺乳动物细胞驱动；他们认为挤压可能是身体清除癌细胞或癌前细胞的一种方式。“细胞挤压是一种细胞清除机制，被海绵、昆虫和人类等多种生物所使用，”H。罗伯特·霍维茨，大卫·H。麻省理工学院科赫生物学教授，麦戈文脑研究所和科赫癌症综合研究所成员，霍华德休斯医学研究所研究员，该研究的资深作者。”挤出是由DNA复制失败所驱动的这一发现出乎意料，为思考和可能干预某些疾病，特别是癌症提供了一种新的方法。”

MIT博士后Vivek Dwivedi是这篇论文的主要作者，这篇论文发表在今天的《自然》杂志上。论文的其他作者还有伦敦国王学院研究员Carlos pardo pastor，麻省理工学院研究专家Rita Droste，麻省理工学院博士后Ji Na Kong，麻省理工学院研究生Nolan Tucker，Novartis科学家和前麻省理工学院博士后Daniel Denning，伦敦国王学院生物学教授乔迪·罗森布拉特（Jody Rosenblatt）在20世纪80年代，霍维茨是最早分析一种叫做凋亡的程序性细胞自杀的科学家之一，这种细胞凋亡是生物体用来消除不再需要的细胞的。他是用C。线虫，一种微小的线虫，正好含有959个细胞。每个细胞的发育谱系是已知的，胚胎发育每次都遵循相同的模式。在整个发育过程中，产生了1090个细胞，131个细胞通过凋亡进行程序性的细胞自杀。

Horvitz的实验室后来发现，如果蠕虫的基因发生了突变，因此它们不能通过凋亡来消除细胞，那么这131个细胞中的一些细胞反而会通过细胞挤压来消除，似乎可以作为细胞凋亡的后备机制。然而，这种挤压过程是如何触发的，仍然是个谜。

为了解开这个谜，德维韦迪进行了一次11000摄氏度以上的大屏幕实验。线虫基因。他和他的同事们一个接一个地打倒了不能进行细胞凋亡的蠕虫中每个基因的表达。这一筛选使他们能够识别在发育过程中对启动细胞挤压至关重要的基因。

令研究人员惊讶的是，许多启动挤压所必需的基因参与了细胞分裂周期。这些基因主要在细胞周期的最初阶段起作用，包括启动细胞分裂周期和复制细胞DNA。

进一步的实验表明，最终被挤压的细胞最初进入细胞周期并开始复制其DNA。然而，它们似乎卡在这个阶段，导致它们被挤压。

大多数最终被挤压的细胞都非常小，它们是由不平等的细胞分裂产生的，导致一个大的子细胞和一个小得多的子细胞。研究人员表明，如果他们干扰了控制这一过程的基因，使两个子细胞更接近相同的大小，正常情况下被挤压的细胞能够成功地完成细胞周期，而没有被挤压。

研究人员还表明，非常小的细胞无法完成细胞周期源于复制DNA所需的蛋白质和DNA构建块的缺乏。在其他关键蛋白质中，细胞可能没有足够的一种名为LRR-1的酶，而LRR-1是DNA复制的关键。当DNA复制停滞时，负责检测复制压力的蛋白质通过使一种名为CDK1的蛋白质失活而迅速停止细胞分裂。CDK1还控制细胞粘附，因此研究人员假设，当CDK1被关闭时，细胞失去粘性并分离，从而导致挤压。

癌症保护

霍维茨的实验室随后与罗森布拉特领导的伦敦国王学院研究人员合作，研究哺乳动物细胞是否也可能使用同样的机制。在哺乳动物中，细胞挤压在取代肠、肺和其他器官的衬里方面起着重要的作用。

研究人员使用一种名为羟基脲的化学物质在细胞培养的犬肾细胞中诱导DNA复制应激。这种处理方法使挤压速率提高了四倍，研究人员发现挤压后的细胞进入了细胞周期的一个阶段，DNA在被挤压前被复制。他们还表明，在哺乳动物细胞中，众所周知的抑癌基因p53参与了经历复制应激的细胞的挤出过程。

这表明，除了它的其他癌症保护作用外，p53还可能通过迫使癌细胞或癌前细胞挤出来帮助消除癌细胞或癌前细胞，Dwivedi说：“复制压力是癌前或癌细胞的特征之一。这一发现表明，正在经历复制压力的细胞的挤压可能是一种肿瘤抑制机制，”他说。

事实上，从海绵到哺乳动物，许多动物都可以看到细胞挤压，导致研究人员推测，它可能是一种非常早期的细胞消除形式，后来被涉及凋亡的程序性细胞自杀所取代。

“这种细胞消除机制只取决于细胞周期，”Dwivedi说它不需要任何像凋亡那样的特殊机制来消除这些细胞，所以我们提出的是，这可能是一种原始形式的细胞消除。这意味着它可能是最早出现的细胞消除方法之一，因为它依赖于生物体产生更多细胞的相同过程，在进入麻省理工学院攻读研究生之前，曾是一名霍拉纳学者。

这项研究得到了霍华德休斯医学研究所和美国国立卫生研究院的支持

Journal Reference:

Vivek K. Dwivedi, Carlos pardo-pastor, Rita Droste, Ji Na Kong, Nolan Tucker, Daniel p. Denning, Jody Rosenblatt, H. Robert Horvitz. Replication stress promotes cell elimination by extrusion. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03526-y