在亨廷顿氏病中，一种有缺陷的蛋白质聚集在脑细胞中并最终杀死它们。这种蛋白质聚集体，原则上，可以防止热休克蛋白。然而，这些蛋白质如何与亨廷顿病蛋白相互作用尚不清楚。patrick van der Wel（荷兰格罗宁根大学）和德克萨斯大学同事的最新研究已经部分解析了与这种聚集蛋白结合的热休克蛋白的结构，帮助我们了解它们是如何工作的。研究结果发表在2月11日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。热休克蛋白家族是多种多样的，有相当多的蛋白质起着伴侣的作用。这意味着它们帮助其他蛋白质以正确的方式折叠（或在受损后重新折叠）。”这些蛋白质可以帮助折叠数千种不同的蛋白质。为此，他们使用具有特定结合能力的共伴侣，”格罗宁根大学固态核磁共振波谱副教授patrick van der Wel解释道。

有序的

一类热休克蛋白Hsp40有助于抑制像亨廷顿病中出现的蛋白聚集体。这些Hsp40蛋白有不同的种类，其中一些会与含有大量重复谷氨酰胺氨基酸的聚集蛋白特异性结合，就像亨廷顿病中发现的缺陷蛋白。其中一种Hsp40蛋白质被称为DnaJB8，这是Van der Wel和他的同事研究的蛋白质。

“为了了解DnaJB8的作用，我们需要知道它的样子，”Van der Wel说。然而，很难解析这种蛋白质的结构。”它以二聚体或寡聚体的形式出现，因此这些蛋白质单元中有许多在一起工作，但它们的结构并不是真正有序的，”他继续说。这使得使用标准技术变得不可能，因为这些技术都需要有序的结构。范德威尔专攻固态核磁共振波谱，这项技术可以测量原子之间的连接。简单来说，DnaJB8中两个相连碳原子的核磁共振信号取决于它们如何与分子中的其他原子相互作用。因此，测得的碳原子光谱可以显示它们所在的氨基酸。这些信息可以用来了解蛋白质的结构，即使它不是很有序。

DnaJB8蛋白质由不同的结构域组成，具有不同的功能。通过一系列的实验，vanderwel能够确定哪些结构域被固定在DnaJB8蛋白内部，哪些结构域在外部可用。实验表明，DnaJB8的所谓“J域”能够在被卡住和可访问之间进行切换。这一点很重要，因为DnaJB8蛋白的这一部分负责启动Hsp70蛋白，从而阻止蛋白质聚集体的形成。换句话说，DnaJB8中似乎有一个“开关”控制着与Hsp70的这种相互作用。有趣的是，这个开关被发现位于DnaJB8的一个结构域中，其确切作用以前还不清楚。

假设

“因此，我们基于结构的假设是，DnaJB8在与故障蛋白结合之前是不活跃的，然后吸引Hsp70，”Van der Wel说。德克萨斯大学的一系列模拟和实验证实了这一观点，并得出了这些蛋白质如何协同工作的详细模型。

DnaJB8是一种主要存在于睾丸中的蛋白质。然而，亨廷顿氏病发作的大脑中存在一种非常类似的蛋白质，叫做DnaJB6。这种蛋白质似乎更有可能起到类似的作用，因为它可以防止富含谷氨酰胺的蛋白质聚集在患者的脑细胞中。”这可能需要很多年，但现在我们了解了这个过程是如何工作的，它可以帮助我们找到一种方法来增强DnaJB6的活性，从而减少导致疾病的蛋白质聚集体，”Van der Wel总结道

Journal Reference:

Bryan D. Ryder, Irina Matlahov, Sofia Bali, Jaime Vaquer-Alicea, patrick C. A. van der Wel, Lukasz A. Joachimiak. Regulatory inter-domain interactions influence Hsp70 recruitment to the DnaJB8 chaperone. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-21147-x

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University of Groningen. "New insight into protein structures that could treat Huntington's disease." ScienceDaily. ScienceDaily, 12 February 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210212113926.htm>.

University of Groningen. (2021, February 12). New insight into protein structures that could treat Huntington's disease. ScienceDaily. Retrieved February 13, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210212113926.htm

University of Groningen. "New insight into protein structures that could treat Huntington's disease." ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210212113926.htm (accessed February 13, 2021).