许多基因变异已被发现与遗传疾病有联系，但对其在致病中的功能作用的了解仍然有限。一个国际研究小组，包括香港大学（CITYU）的生物医学科学家，已经开发出一种高通量生物检测技术，使他们能够系统地分析近100000种遗传变异对转录因子与DNA结合的影响。他们的发现为寻找诊断和治疗2型糖尿病的关键生物标志物提供了有价值的数据。他们相信这项新技术可以应用于与其他遗传疾病相关的变异的研究。

这项研究由城市大学生物医学系助理教授严健博士共同领导，加州大学圣地亚哥分校任秉教授和剑桥大学泰帕莱教授。他们的研究结果发表在科学杂志《自然》上。“基于我们的发现，我们相信我们的高通量实验方法可以应用于不同的遗传疾病的研究，包括结直肠癌和前列腺癌。Yan博士说：“这有助于剖析疾病遗传的机制，并找到临床诊断的生物标记物。”揭示非编码变异在疾病中的作用，研究整个基因组的全基因组关联研究（GWAS）是发现疾病的最重要策略与复杂遗传病相关的基因。研究人员发现了数十万种与人类疾病和特征相关的基因变异。但对这些变异基因功能的研究仍很有限。

“了解非编码变异基因的分子功能将有助于我们找出携带这些变异基因的人更易患遗传疾病的原因。这将有助于我们开发方法或策略来预防、检测或早期治疗疾病，”Yan博士解释说。

变体的功能之一是影响转录因子与DNA的结合。转录因子随后将控制细胞中的基因表达，将特定基因“打开”和“关闭”，调节细胞功能。

为了系统地描述基因变体对转录因子结合的影响，该团队将他们先前开发的实验方法改进为超高通量的多重蛋白质DNA结合分析，称为“通过指数富集配体的系统进化进行单核苷酸多态性评价”（SNp-SELEX）。然后他们从基因组上的基因位置（称为“基因座”）中选择已知与2型糖尿病风险相关的基因变体作为分析对象。

利用SNp-SELEX，他们成功地分析了95，270种不同的人类转录因子与DNA结合的886种遗传变异。他们证明增加2型糖尿病风险的非编码基因变异SNp rs7118999可以影响DNA与其中一种转录因子的结合，由此产生的分子机制调节血脂水平。

“这是一个应用SNp-SELEX产生的数据的明确例子，它可以帮助识别在2型糖尿病遗传中起关键作用的基因变体。这将有助于后续研究找到诊断生物标志物和治疗靶点，”Yan博士说。

显著加快分析速度

此外，以前的研究只能找出一个或几个变体来找出其分子机制。每项研究大约需要2-3年的时间。”因此不可能在短时间内完全了解与数百种基因变异相关的复杂遗传疾病，如2型糖尿病。但通过SNp-SELEX，我们可以在更短的时间内系统地分析大约10万个变体，”Yan博士说，“在这项研究中，我们只涵盖了相对较小的一部分变体和转录因子。因此，我们将扩大我们的研究。通过利用SNp-SELEX，希望它能帮助我们很快发现越来越多非编码变体的潜在机制，”任教授说

Journal Reference:

Jian Yan, Yunjiang Qiu, André M. Ribeiro dos Santos, Yimeng Yin, Yang E. Li, Nick Vinckier, Naoki Nariai, paola Benaglio, Anugraha Raman, Xiaoyu Li, Shicai Fan, Joshua Chiou, Fulin Chen, Kelly A. Frazer, Kyle J. Gaulton, Maike Sander, Jussi Taipale, Bing Ren. Systematic analysis of binding of transcription factors to noncoding variants. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03211-0

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