加州大学戴维斯分校加州国家灵长类动物研究中心(CNpRC)的科学家们表示，他们已经开发出了猕猴阿尔茨海默氏症早期阶段的模型。一篇发表在《Journal of the Alzheimer’s Association》上的论文描述了猕猴模型，可以更好地测试新疗法。

“阿尔茨海默氏症(AD)是一种没有有效治疗方法的灾难性疾病，啮齿类动物的研究结果虽然很有希望，但未能转化为对患者的成功治疗。针对脆弱的内嗅皮层(ERC)，我们的猕猴接受了两次左半球注射腺病毒相关病毒表达双tau突变(AAV - p301L/S320F)，右ERC注射AAV -绿色荧光蛋白作为对照。未注射的年龄匹配的猴子作为额外的对照，”调查者写道。

“在三个月内，我们观察到了错误折叠tau蛋白传播的证据，这与假设发生在人类身上的情况类似。人4R-tau的病毒传递还通过允许的模板作用与猴3R-tau结合。tau扩散伴随着由TREM2+小胶质细胞驱动的强烈的神经炎症反应，具有脑脊液和血浆中炎症和神经元丢失的生物标志物。

“这些结果突出了灵长类动物模型中tau播种和繁殖的初始阶段，这是开发AD新疗法的更强大的转化方法。”

该模型由CNpRC主任和核心科学家John Morrison博士实验室与拉什大学医学中心神经科学教授Jeffrey Kordower博士和佛罗里达大学助理教授paramita Chakrabarty博士合作开发。

人们认为阿尔茨海默氏病是由tau蛋白和淀粉样蛋白的错误折叠引起的。错误折叠的蛋白质通过大脑传播，导致炎症和细胞死亡。tau蛋白通常存在于大脑和中枢神经系统的神经元中，但在其他地方则不存在。

研究人员认为，在疾病的沉默开始和认知能力下降的最初迹象之间可能会经过几十年。了解这些年来发生的事情可能是预防或逆转阿尔茨海默病症状的关键。但Morrison说，如果没有尽可能类似人类状况的强大动物模型，很难研究治疗策略。

许多研究集中在表达人类淀粉样蛋白或tau蛋白的转基因小鼠上，但这些研究已被证明难以转化为新的治疗方法。

新的转化模型

本文第一作者、CNpRC博士后研究员Danielle Beckman博士说，人类和猴子的大脑中有两种形式的tau蛋白，但啮齿动物只有一种。

她解释说：“我们认为猕猴是一个更好的模型，因为它在大脑中表达的tau版本与人类相同。”

小鼠还缺乏前额叶皮层，这是人脑中极易患阿尔茨海默氏病的区域。前额叶皮层存在于猕猴中，对人类和猴子的认知功能至关重要。根据Beckman的说法，需要能够在小鼠模型和人体临床试验之间建立新的更好的阿尔茨海默病动物模型。

Chakrabarty及其同事创建了包裹在病毒颗粒中的人类tau基因版本，其突变会导致错误折叠。将这些载体注射到猕猴中（内嗅皮层）。在三个月内，他们可以看到错误折叠的tau蛋白已经扩散到动物大脑的其他部位。他们发现引入的人类突变tau蛋白和猴子自己的tau蛋白都折叠错误。

Morrison说：“传播模式明确表明，基于tau的病理学遵循内嗅皮层的精确连接，病理性tau的播种可以通过突触连接从一个区域传递到下一个区域。这种通过大脑回路传播的能力导致皮层区域受到损害，这些皮层区域负责远离内嗅皮层的更高水平的认知。”

同一研究小组之前通过注射小块有缺陷的淀粉样蛋白，在猕猴中建立了错误折叠的淀粉样蛋白的传播，代表了阿尔茨海默病的早期阶段。Beckman指出，新的tau蛋白模型可能代表了疾病的中期阶段，并补充说：“我们认为这代表了更退化的阶段，但在广泛的细胞死亡发生之前。”

研究人员接下来计划在猕猴模型中测试与人类阿尔茨海默病相当的行为变化。如果是这样，它可以用来测试防止错误折叠或炎症的疗法。

Morrison说：“在过去的四年里，我们一直在努力开发这些模型。我认为如果没有大型合作团队和国家灵长类动物研究中心的广泛资源，是不可能成功的。”