图片:一只健康老鼠的心脏(左)和一只患病老鼠的心脏(横截面)。结缔组织包涵体(右，红色)使病变的心脏效率降低。
资料来源:Kenichi Kimura/UKB
一个由德国波恩大学领导的国际研究小组发现了一种罕见的严重肌肉疾病的病因。根据这些发现，单个自发发生的突变导致肌肉细胞不再能够正确地分解有缺陷的蛋白质。结果，细胞死亡。这种情况会导致儿童严重心力衰竭，并伴有骨骼和呼吸肌肉损伤。受影响的人很少活过20岁。这项研究还强调了潜在治疗的实验方法。然而，这一希望能否实现，要过几年才能明朗。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。
任何曾经折断过自行车辐条或汽车坏掉的人都知道，机械应力迟早会导致需要修理的损坏。这也适用于人类的肌肉组织。波恩大学生理学研究所的副教授Michael Hesse博士和他的同事Bernd Fleischmann教授一起领导了这项研究，他解释说:“每次运动，结构蛋白都会被破坏，必须被替换。”
这些有缺陷的分子通常在细胞中被分解，其成分随后被循环利用。在这一复杂的过程中，一种名为BAG3的蛋白质发挥了重要作用。这项新研究的结果显示了这是多么重要:研究人员能够证明BAG3基因蓝图的一个单一变化会导致一种致命的疾病。
“突变导致BAG3与配偶蛋白形成不可溶解的复合物，这些蛋白质越来越大，”Hesse说。这会导致修复过程停滞——肌肉变得越来越低效。此外，随着时间的推移，蛋白质的毒性水平逐渐累积，最终导致肌肉细胞的死亡。“其后果通常首先在心脏看到，”Hesse说。在那里，肌肉依次被疤痕组织取代。这会导致心脏的弹性下降，直到几乎无法输送血液。”
因此，受影响的人通常需要在儿童时期进行心脏移植。即使这一措施也只是暂时缓解，因为这种疾病还会影响骨骼和呼吸肌肉。因此，患者往往很年轻就去世了。
病情非常罕见，因此研究很少
致死突变可在胚胎发育过程中自发产生。幸运的是，这种情况非常罕见:全世界可能只有几百名受影响的儿童。然而，由于这种疾病的稀缺性，迄今为止很少得到研究关注。Bernd Fleischmann强调:“我们的研究将我们带得更远。”这是因为研究人员首次成功地在老鼠身上复制了这种疾病，并使用新的动物模型来确定其病因。这使得对它的研究比以前更好——也包括可能的治疗方法。也许变异的影响至少可以减少。人类每一个基因都有两个版本，一个来自母亲，另一个来自父亲。这意味着即使BAG3的一个版本在胚胎发育期间发生突变，仍然有另一个基因是完整的。
然而，不幸的是，有缺陷的BAG3也和它完好的兄弟细胞聚集在一起。因此，其中一个基因的突变足以阻止有缺陷的肌肉蛋白质的分解。然而，如果突变版本可以被消除，修复应再次工作。它还可以防止细胞中蛋白质的大量积累，从而最终导致细胞的死亡。
确实有一些方法可以特别抑制单个基因的活性。“我们用其中一只来治疗生病的老鼠，”生理学研究所的Kathrin grafa - riesen解释说，她与Kenichi Kimura博士和她的同事Astrid Ooms博士一起负责了大部分的实验。用这种方法治疗的动物表现出明显更少的症状。然而，这种方法是否能应用于人类，仍有待进一步研究。
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publication: Kenichi Kimura et al: Overexpression of human BAG3p209L in mice causes restrictive cardiomyopathy. Nature Communications, https:/