研究人员说，这项发表在5月26日《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的研究表明，靶向CaMKII的未来疗法可以延缓老年疾病。

这项研究的负责人表示，使年轻人跑得更快、对“战斗或逃跑”反应做出有力反应的基因的进化保护是有道理的:它帮助他们捕捉猎物或躲避捕食者，从而确保他们的繁殖成功。然而，当动物长大后，其中一些基因需要付出高昂的代价。这项新的研究表明，通过添加氧气引起的化学反应(被称为氧化)打开CaMKII，可以增强幼小动物的这些生存反应。然而，氧化应激随着年龄的增长而增加，导致CaMKII的过度激活。约翰霍普金斯大学医学院医学教授和医学系主任Mark Anderson博士说，CaMKII活性的提高长期以来一直与心力衰竭、心房颤动、癌症、肺和神经退行性疾病中的组织损伤有关。

为了进一步探索氧化应激及其与衰老和健康的联系，安德森和他的研究小组对老鼠进行了基因工程，使它们的CaMKII能够抵抗氧化。然后，他们使用老鼠大小的跑步机来比较有和没有CaMKII氧化的老鼠的运动表现。

他们发现，与具有抗氧化CaMKII的老鼠相比，具有氧化CaMKII的老鼠平均能够跑得更远约150米，每分钟大约快5米。

当研究人员对老鼠的肌肉组织进行活组织检查，并寻找与肌肉生长、运动恢复、改善血液流动和免疫细胞激活(这些因子可提高身体耐力)有关的其他基因时，他们发现这些基因只在具有氧化性CaMKII的老鼠中被激活。

一步的实验表明，老鼠肌肉组织中的CaMKII活性增加了与炎症、糖尿病、心脏扩大、癫痫和肥胖相关的细胞通路的表达。

约翰斯·霍普金斯大学医学院的联合领导和医学助理教授Qinchuan Wang博士说，这些实验进一步证明，衰老疾病是我们基因构成中的自然权衡。“但他们给了我们一些希望，或许可以以这种基因结构为目标，对抗与年龄有关的疾病。”

约翰霍普金斯医学院的研究小组还对转基因果蝇进行了实验，以观察可氧化的CaMKII是否会在无脊椎动物中产生类似的性能和健康影响，无脊椎动物本身并没有对氧化敏感的CaMKII蛋白。

研究人员使用CRISpR的基因切割和插入工具，将氧化位点添加到果蝇DNA中的CaMKII基因中。

在一项实验中，这些果蝇被放置在玻璃管中，并被允许爬到管的顶部。研究人员发现，携带可氧化CaMKII基因的果蝇比携带抗氧化CaMKII基因的果蝇爬得更高，每秒快5毫米。结果表明，生理水平的氧化应激可以通过氧化和激活CaMKII来提高物理性能。

当研究人员给果蝇喂食抗氧化食物，以消除转基因CaMKII对氧化应激的影响时，转基因果蝇和未转基因果蝇在攀爬测试中的表现相似。

在另一项实验中，研究人员给果蝇喂食含有除草剂百草枯的食物，这就给果蝇提供了过量的氧化剂，这些氧化剂只能激活转基因果蝇的CaMKII，而非未转基因果蝇。他们发现，携带抗氧化剂CaMKII基因的果蝇的攀爬性能不受百草枯饮食的影响，这是预期的，因为没有蛋白质可以激活。

相比之下，在这样的氧化应激下，携带可氧化CaMKII的转基因果蝇的攀爬性能显著下降:他们比吃正常食物的同伴几乎每秒慢10毫米，这表明过度的氧化应激通过氧化和激活CaMKII导致身体下降。

研究人员对果蝇的心脏进行了类似的观察。他们发现，与具有抗氧化CaMKII的果蝇相比，具有可氧化CaMKII的果蝇心脏收缩得更有力，放松得更快。然而，当研究人员用抗氧化剂中和这些氧化剂时，转基因果蝇心脏的性能优势被逆转了。研究人员还发现，转基因果蝇的心脏更容易受到过量氧化剂的破坏作用，因为在使用产生氧化剂的化学物质百草枯(百草枯)后，它们的心脏变得功能失调或完全停止跳动。

Wang说，最令人震惊的发现是，尽管转基因果蝇有更好的身体表现和心脏功能，但它们经历了更快的与年龄相关的衰退，并在更年轻的时候死亡。

“进化的一个主要作用是提高物种的生存能力，包括产生更多的后代和善于寻找食物。我们的研究结果证实，一个物种的寿命或寿命的延长并不总是必须的，”约翰霍普金斯大学医学院功能解剖与进化副教授、该研究的合作者Gabriel Bever博士解释道。“事实上，一些使物种成功的适应能力也会导致衰老和与年龄相关的疾病。”

总体而言,研究人员说,这些发现可能会提供新的目标来解决大量的氧化损伤相关疾病也可以提供一个解释为什么研究广谱抗氧化剂,例如维生素C和E,都取得了好坏参半的结果治疗心脏疾病,帕金森病和亨廷顿氏病。

科学家们说，专门针对CaMKII等基因调控因子设计治疗方案可能会起到更好的效果。

“数亿年来，这些疾病已经被编入动物基因组，在我们生命的最后时刻折磨着我们，”Bever说。“显然，如果我们希望找到治疗方法，我们需要更全面地了解它们的进化根源。”

研究人员发现了更多的证据，证明CaMKII激活了与早期免疫反应相关的基因，这是早期脊椎动物的一种适应，通过帮助抵御传染病来提供健康。科学家发现，当人们变老时，免疫系统的异常激活会导致系统性和慢性炎症，并增加所有与年龄有关的主要疾病的风险。“CaMKII在面对氧化应激时激活免疫反应的能力可能为它参与衰老和疾病提供了线索，”Wang说。

Qinchuan Wang, Erick O. Hernández-Ochoa, Meera C. Viswanathan, Ian D. Blum, Danh C. Do, Jonathan M. Granger, Kevin R. Murphy, An-Chi Wei, Susan Aja, Naili Liu, Corina M. Antonescu, Liliana D. Florea, C. Conover Talbot, David Mohr, Kathryn R. Wagner, Sergi Regot, Richard M. Lovering, peisong Gao, Mario A. Bianchet, Mark N. Wu, Anthony Cammarato, Martin F. Schneider, Gabriel S. Bever, Mark E. Anderson. CaMKII oxidation is a critical performance/disease trade-off acquired at the dawn of vertebrate evolution. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-23549-3