Lalita Shevde 阿拉巴马大学
一种被称为hedgehog信号传导的细胞通讯形式对哺乳动物的胚胎发育至关重要。但是在多种癌症中异常激活的hedgehog信号——包括乳腺癌——促进了肿瘤的侵袭、肿瘤向其他器官的扩散和多药耐药性。
两年前，Lalita Shevde博士和他的同事们发现hedgehog信号在改变肿瘤微环境的免疫成分中起着重要作用。现在他们报道了异常的hedgehog信号是如何将肿瘤相关巨噬细胞转化为非侵袭性的免疫抑制巨噬细胞，称为M2巨噬细胞。
肿瘤微环境的这种信号传递表明，使用现有的、临床批准的刺猬信号抑制剂可能会降低肿瘤微环境中肿瘤相关M2巨噬细胞的促肿瘤特性。在癌症患者中，免疫抑制的、极化的M2巨噬细胞浸润增加与预后不良相关。
“刺猬信号目标的魅力源于几个美国食品和药物管理局批准了抑制剂的可用性在诊所已经在使用,使其适用于不同的肿瘤类型,“Shevde说,伯明翰阿拉巴马大学病理学教授,她的研究发表在《癌症研究》杂志上。“我们的工作支持这样一种可能性，即hedgehog基因阻断在重新校准代谢和免疫抑制巨噬细胞功能方面的作用是多维度的。
“因此，抑制hedgehog信号通路可以带来直接靶向肿瘤细胞和重新配置肿瘤免疫微环境到免疫激活状态的双重好处。”
M1和M2巨噬细胞有不同的代谢回路，有助于它们的生存和不同的免疫反应功能。M1巨噬细胞通过糖酵解产生能量，这足以实现其肿瘤清除功能，而M2巨噬细胞使用氧化磷酸化，这是一种更有效的方式来产生其肿瘤促进功能所需的能量。
通过使用两个小鼠乳腺肿瘤模型，并使用hedgehog抑制剂Vismodegib治疗，Shevde和同事发现肿瘤浸润巨噬细胞发生了显著变化。该抑制剂显著改变了巨噬细胞的代谢，特别是减少了通过尿苷二磷酸n -乙酰氨基葡萄糖生物合成途径的流量。
这反过来又对转录因子STAT6产生下游影响，降低其o -链接- n -乙酰氨基葡萄糖酰化(O-GlcNAc)，修饰使其更活跃，从而导致对M2巨噬细胞免疫抑制状态至关重要的基因Arg1和Cd206的表达增加。STAT6活性的上调也导致代谢向脂肪酸氧化转变的基因表达增加，对代谢需求高的M2巨噬细胞来说。
然而，当hedgehog抑制剂导致STAT6的o - glcnac修饰减少时，巨噬细胞的代谢和生物能从氧化磷酸化和脂肪酸氧化转移到糖酵解。线粒体——细胞的能量来源——从典型的利用脂肪酸氧化的融合线粒体变成了碎片线粒体。
Shevde说:“这些刺猬抑制的巨噬细胞让人想起炎性M1巨噬细胞，其表型特征是破碎的线粒体。”“这是首次证明hedgehog活性可以调节肿瘤相关巨噬细胞的代谢和生物能量编程。此外，我们的工作为调节hedgehog基因活性以及巨噬细胞代谢从而塑造巨噬细胞的可塑性提供了证据。”
Hedgehog信号包括所谓的Hedgehog蛋白，它与细胞结合并在细胞内启动信号。这一信号通路在胚胎发生期间指导所有双侧动物的发育。最初的两个hedgehog基因是在果蝇的突变中发现的，这些突变使果蝇幼虫看起来像刺猬一样粗短而尖刺，所以它们以刺猬的物种命名:沙漠刺猬和印度刺猬。第三个突变使苍蝇看起来像电子游戏中的角色索尼克刺猬，所以索尼克刺猬成为了那个基因的名字。
DOI 10.1158 / 0008 - 5472. - 20 - 1723
Hedgehog signaling regulates metabolism and polarization of mammary tumor2 associated macrophages