免疫治疗已成为人类对抗癌症的新希望，CAR-T治疗是近年来最有前景的肿瘤免疫治疗之一。
该技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了很大进展，并已成功应用于各种血液系统恶性肿瘤的治疗。
根据Clinical trials .gov提供的数据，截至2021年4月，共有1358项活跃的细胞疗法试验，与2019-2020年24%的增长相比，2020-2021年增长了43%。
这一增长的主要原因是CAR-T细胞临床试验，自2019年更新以来，CAR-T细胞临床试验增加了83%，更多的试验测试了其他细胞疗法、TCR-T细胞疗法和TIL细胞疗法。但NK/NKT细胞疗法的数量下降，尚未完全恢复。
但值得一提的是，上述大部分试验仍集中在血液学肿瘤(非实体肿瘤)领域，在实体肿瘤广阔的领域仍存在困难，而实体肿瘤是抗癌的“主战场”。正如2021年全球最新的癌症数据所指出的，约90%的癌症发病率是由实体肿瘤引起的，但实体肿瘤的细胞治疗临床试验很少(实体肿瘤占40%，且大多处于早期阶段)。可见，实体肿瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。
图a是血液肿瘤的细胞治疗靶点;b是实体肿瘤的细胞治疗靶点
免疫治疗与手术、传统化疗和靶向治疗有本质区别。它的目标是免疫细胞而不是癌细胞。这种新型疗法激活或改变人类免疫系统的抗肿瘤免疫功能，使其成为攻击癌细胞的武器。也被称为癌症的“第四种疗法”。
细胞免疫疗法是收集机体自身的免疫细胞，在体外进行加工、培养和扩大，增强其靶向杀伤功能，再返回机体，激活和增强机体的免疫功能，达到抗肿瘤、抗病毒的目的。
面对占90%以上的实体肿瘤，各大细胞免疫疗法都努力克服困难，取得了许多突出的研究进展。以下，“Cancer Free Home”的编辑盘点了几种在国际上取得重大研究进展的细胞免疫疗法，希望为那些无助又不知道尝试哪种疗法的癌症朋友们提供一种新的治疗选择。
CAR-T细胞疗法
说到近年来最热门的癌症治疗，CAR-T在免疫治疗中无疑是被广泛宣传的“抗癌之星”。互联网、电视、广播等媒体势不可挡，资本市场也在争抢。大机构和大医院都在追，好像CAR-T是战胜癌症的“天堂”。那么，CAR-T在哪里是神圣的呢?
CAR-T治疗是嵌合抗原受体T细胞免疫治疗，是一种新型的肿瘤精准靶向治疗方法。通过基因工程技术激活T细胞，并安装定位导航装置CAR (Tumor Chimeric Antigen Receptor)，将普通的T细胞“战士”转化为“超级战士”，即CAR-T细胞，它能特异性识别体内细胞中的肿瘤，并有效杀死肿瘤细胞。从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
然而，CAR-T治疗实体瘤的临床疗效并不令人满意。主要原因是实体肿瘤的细胞治疗存在许多困难，如不同类型实体肿瘤的异质性，缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点，T细胞无法有效地定位到肿瘤部位，CAR-T细胞持久性不足和肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用。
鉴于诸多困难，研究人员应更多关注:
1. 促进T细胞向肿瘤部位的转运:(1)利用趋化因子受体修饰CAR-T细胞，提高CAR-T细胞对肿瘤位点的归巢。
(2)局部应用CAR-T细胞到肿瘤部位。
2. 改善免疫抑制微环境:在实体肿瘤中，即使CAR-T细胞可以迁移到肿瘤部位，CAR-T细胞也面临着一个敌对的肿瘤微环境(TME)。
3.根据肿瘤微环境选择合适的抗原:随着CAR-T治疗实体肿瘤的临床试验越来越多，这些试验现已被总结，以探索基于特定肿瘤微环境选择合适靶点的方法。下图显示了不同癌症的抗原分类。
针对不同癌症的CAR-T靶点分类
胃癌和胰腺癌
在9月16日-21日举行的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)年会上，Keji制药公司开发的靶向Claudin 18.2 (CLDN18.2)的自体CAR-T候选产品CT041在消化系统肿瘤中发挥了作用。其卓越的疗效中，可谓卓著!
Claudin 18.2 (CLDN 18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他类型癌症的潜在治疗靶点。在此基础上，中国科研人员研制出了世界上第一个靶向Claudin 18.2的CAR-T细胞。
截至2021年4月8日，纳入CLDN18.2表达阳性的晚期胃肠道肿瘤患者37例，其中胃癌/胃食管交界处癌28例，胰腺癌5例，其他类型实体瘤4例。大约84%的患者过去至少接受过2种治疗，转移器官的中位数为3个。
令人兴奋的研究数据!
1. 总疗效:所有患者的客观缓解率达到48.6%，疾病控制率达到73%;所有胃癌患者的总客观缓解率为57.1%。
2. 既往至少接受过2条治疗的胃癌患者:客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。
3.各亚组28例胃癌/胃食管交界处癌:既往pD-(L)1抑制剂治疗失败、腹膜转移、印戒细胞癌等预后不良且无有效治疗的患者，其客观有效率可维持在50%以上。
4. 安全:CT041耐受性良好，无治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经毒性综合征(ICANS)。
除了CT041目前正在进行临床试验外，另一种靶向Claudin 18.2用于全胃/次全胃切除术后复发或转移的晚期胃腺癌(包括胃食管交界处腺癌)。名为LCAR-C18S的CAR-T细胞制剂也在临床招募中。
肝癌
在今年的ASCO年会上，医学研究人员首次公布了靶向GpC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝癌的最新临床研究数据。初步研究数据显示，Ori-CAR-001在GpC3阳性复发/难治性患者中具有良好的安全性和有效性。
截至2021年3月10日，共纳入11例接受细胞输注的复发受试者。所有患者均为晚期肝癌，经化疗、肝动脉化疗栓塞及靶向治疗均无效。9例可评价患者中，4例部分缓解(pR)， 3例稳定(SD)， 2例疾病进展(pD)。客观有效率为44%，疾病控制率为78%。
7月29日，国际知名期刊《血液学与肿瘤学杂志》发表了中国医学科研人员成功转化CAR-T技术的临床研究报告。本研究中提到的CAR-T产品选择的靶点是In glypican-3 (GpC3)和mesthelin (MSLN)，报道的治疗结果尤其令人惊讶!
1例晚期肝癌患者接受瘤内CAR-T注射。治疗后，肝脏病变的代谢基本消失。
注射60天后，虽然两肺结节大小无明显变化，但肝脏肿瘤病灶在注射第10天明显缩小，在注射第32天完全消失。
更重要的是，一位晚期胰腺癌患者接受了CAR-T的静脉注射治疗。治疗后，全身病变基本达到代谢活动完全消失。
治疗240天后完全缓解，未见其他肿大淋巴结，病灶完全消失
卵巢癌
2月18日，世界一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》发表了中国医学研究人员利用CAR-T自分泌pD-1抗体治疗实体瘤的研究成果。临床资料显示，1例使用该疗法的晚期难治性卵巢癌患者无进展生存期分别为5个月和17个月。
结果表明，CAR-T细胞联合阿帕替尼将成为晚期/难治性卵巢癌的一种新的治疗方法。
非小细胞肺癌
解放军301总医院在国内率先开展CAR-T治疗，效果显著。韩为东教授曾报道使用EGFR靶向CAR-T治疗EGFR表达强烈(EGFR表达超过50%)的晚期难治性非小细胞肺癌患者。
研究结果显示，11例患者的疗效可以评估:2例患者肿瘤明显缩小，5例患者病情稳定。
在图A中，患者1被注入了CAR-T细胞。CT显示胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结及胸膜结节轻微减少(箭头)。
图B CT图像显示患者8原发肿瘤缩小(箭头);
图C CT检查发现患者9经CAR-T治疗后胸腔积液吸收及肺病变明显消退。
胆道系统的肿瘤
2018年3月，解放军总医院韩为东教授团队公布了使用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。
纳入的患者均为EGFR强烈阳性且不能切除的胆道系统恶性肿瘤患者(>50%的癌细胞表达EGFR)。共19例患者，其中胆管癌14例，胆囊癌5例。
研究结果显示，17例患者可以评估，其中1例胆管癌患者肿瘤完全消失。到目前为止，疗效已维持22个月，未见复发。10例患者病情稳定，疗效维持2.5~15.5个月，中位无进展生存期4个月。
患者1在EGFR CAR-T细胞治疗前及1、3、10、15个月的CT扫描图像。
红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。
在本研究中，10例患者在化疗预适应期间出现3-4级副作用，积极治疗后均恢复正常。
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗
TILs治疗，简单地说，就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，选择具有特异性抗癌作用的淋巴细胞，扩增活化后再灌注。这种疗法已有30多年的历史，并首次用于恶性黑色素瘤。近年来，它在宫颈癌和肺癌等各种实体肿瘤中都有良好的数据。
这种疗法相当于把有战斗经验的老兵直接从战场上拉回来。经过一轮“政治审查”和专业能力的“竞争”，叛徒被尽可能地消灭，留下最强的战斗人员，提供给养，然后返回战场继续战斗。
疾病控制率为89%!LN-145疗法荣获FDA突破性疗法称号!2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145作为一种突破性治疗指定。这是实体肿瘤的细胞免疫疗法首次获得该奖项。一旦获得FDA批准，这将是第一个用于实体肿瘤的细胞免疫疗法，并将为癌症患者带来巨大的生存益处。
FDA的批准是基于innovaTIL-04 (C-145-04)正在进行的活跃的第二阶段的数据。汇总数据显示，晚期宫颈癌患者进行TIL治疗的总有效率(ORR)为44%。控制率是89%!
典型病人
接下来，编者具体查找了一些TILs在治疗各类癌症中的相关临床案例，供大家参考，希望给大家带来更多的生存希望!
9年无复发，TILs治疗黑色素瘤非常有效!应用TIL治疗转移性黑色素瘤的I/II期可行性研究，以评估其可行性和临床疗效。
共10例患者接受治疗，5例出现明显临床缓解，其中2例完全缓解，持续治疗7年以上。1例病情稳定2个月以上，其余4例病情进展。
治疗效果最佳的3例患者为男性，46岁，BRAF V600E突变阳性黑色素瘤，伴有淋巴结转移、肝转移及左肾上腺肿大。
经TIL治疗后，患者无病状态持续了9年以上。下图显示了10名患者的最佳反应。其中，患者3的腿部肿瘤图片最有力地证明了新抗原TILs的疗效。
2015年，49岁的Judy perkins是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受了化疗和内分泌等标准治疗，但均有耐药性，全身多处转移。
鉴于病情的严重性，没有办法用常规方法治疗，所以医生预测她最多只能活3个月。早些时候，她还接受了免疫疗法的临床试验。
研究人员在她的肿瘤中发现了肿瘤浸润的免疫细胞。在分离出这些免疫细胞后，科学家们决定大量扩增它们，然后将它们注入患者体内。
一周后，perkins感到她的身体发生了明显的变化。例如，她胸部的肿瘤逐渐缩小。过了一两个星期，胸腔里的肿瘤消失了。目前，她已经6年没有癌症了!
左侧黄色箭头为肿瘤治疗前的位置;右图为治疗结束14个月后复查:肿瘤已经完全消失
胆管癌:第一个接受TILs治疗的超级幸存者已经活了12年!2009年的秋天对41岁的Melinda Bachini来说是难忘的。在儿子14岁生日那天，她被诊断出患有一种罕见的胆管癌，被判了“死刑”，生命只剩下几个月了。她挣扎着，不愿和解。幸运的是，她的命运并不纤弱，她现在已经成为一名晚期胆管癌的幸存者，并存活了12年!
从仅仅存活几个月到成为超级幸存者，给Melinda一个新生命的新的免疫疗法是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。
在Melinda身上起重要作用的是1270亿免疫细胞的第二次输入。起初，她的肿瘤缩小了60%。试验结束后，她接受了免疫检查点抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)的治疗，成功地缩小了肿瘤。目前，身体的任何部分都已被保证处于无癌状态。
TILs疗法在各种实体瘤中显示出良好的治疗效果，但并非所有患者都适合这种疗法。首先，实体瘤患者必须能够获得肿瘤组织；其次，它们必须能够成功地从肿瘤组织中分离出来。此外，分离的淋巴细胞具有足够的活性，可以充分扩增和培养。任何环节的任何问题都无法支持患者完成治疗。因此，治疗是否能从治疗中获益需要根据患者的具体情况进行评估。因此，治疗前有必要与专家沟通。
目前，TILs治疗在转移灶的治疗中更为有效，尤其适合于术后转移灶的切除和肿瘤复发的预防。对于大型实体肿瘤，TILs治疗效果有限，需要其他方法共同治疗。
TCR-T疗法
CAR-T细胞和TCR-T细胞都是通过基因工程技术修饰的T细胞。与CAR-T治疗相比，TCR-T治疗在实体瘤治疗领域具有独特的优势。
TCR-T细胞治疗可以识别来自细胞膜表面或细胞内的肿瘤特异性抗原。它从基础免疫研究之初就已应用于临床。它已在实体肿瘤中显示出初步的疗效，并已成为实体肿瘤中最有可能的领域。
什么是TCR-T细胞疗法?TCR-T技术的主要机制是在普通T细胞中引入新的基因，使修饰后的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR (T细胞受体)，从而引导T细胞杀伤肿瘤细胞。
晚期肝癌的新曙光，TCR-T治疗使癌症患者完全缓解早在2020年国际肝病大会(International Liver Disease Conference, ILC)上，基于T细胞的肝癌TCR-T新疗法ADp-A2AFp就引起了不小的轰动，在肝癌新疗法方面取得了新的突破。
其中1例患者肿瘤细胞进展完全缓解(CR)，其余患者甲胎蛋白(AFp)也有不同程度的下降，说明试验有进展。这也表明该疗法对治疗晚期肝癌是有效的。
9例患者均接受过手术和常规放疗、化疗，但均失败或无法耐受。4例接受最高剂量治疗的患者中，1例患者完全缓解。CT扫描显示患者体内病灶全部消失，完全缓解已持续半年多，无复发!
其他患者(队列1、队列2)的最佳反应是病情稳定。队列2中有1例患者在治疗1个月后原发病灶体积没有减少，但纵隔淋巴结转移体积明显减少!
因此，针对AFp(甲胎蛋白)的TCR-T治疗可以杀死表达AFp的肿瘤细胞。预计，以此次研究的成果为基础，将最大剂量扩大到50亿韩元。我们期待此次研究的最新数据公开!
疾病控制率为86%!新的TCR-T疗法的最新数据发布了!在代号为“超越”的一期试验中，总共招募了25名晚期转移癌患者，这些患者平均接受了3种治疗方案，可以说是临床上难以治疗的。截至2021年8月2日，这些患者已接受ADp-A2M4CD8细胞治疗，最终22例患者可进行评估。
实验结果:数据非常令人兴奋。试验的第一阶段表明，这种新兴疗法的疗效和持久性是非常有希望的，并且对5种实体肿瘤有反应。
1. 总体客观反应率(ORR)为36%，疾病控制率(DCR)高达86%;
2. 1例卵巢癌患者在输注后完全缓解并持续缓解6个月;
3.截至数据截止时，11名患者仍在接受研究。在8例应答者中，5例仍有应答，其余患者无进展时间超过24周。
此外，MAGE-A4肿瘤抗原有一种TCR-T技术afamitresgene autoleuel (afami-cel，原名ADp-A2M4)，用于多种实体肿瘤类型，包括滑膜肉瘤、头肿瘤和宫颈癌，已在肺癌和肺癌中取得缓解。许多患者都经历了长期的反应，这意味着这种基于tcr的新型新兴技术是未来粉碎实体肿瘤的新希望。
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总而言之，与CAR-T相比，TCR-T具有安全性更高的优点，缺点是TCR-T需要像骨髓移植一样先匹配;然后，必须检测患者肿瘤组织中特定蛋白的表达。只有高表达相应特异性蛋白和匹配型的患者才能使用，否则不会有效果。
除了上面提到的细胞免疫疗法，还有CTL疗法(利用正常细胞中缺失或缺失的癌细胞特有的蛋白质作为诱饵，在外周血中挑选出“百万分之一”的真正能对抗癌症的淋巴细胞)。树突状细胞疫苗(一组具有最强抗原递呈功能的异质免疫细胞，提供唯一能激活幼稚T细胞的专业抗原，因此也被称为免疫系统的“哨兵”)，其他癌症疫苗等也在不断改进技术，力求尽快攻克实体瘤。
细胞免疫疗法的未来可期，是战胜癌症的终极武器!
据最新统计，与仅接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者相比，辅助细胞免疫治疗可以延长患者的生存时间，显著提高数据的有效性。原因在于细胞免疫治疗的优势:
手术后或错过手术机会的患者，需要进行化疗和放疗，但化疗或放疗不能达到预期的效果。只有辅以细胞免疫治疗才能取得良好的效果。
细胞免疫治疗在化疗和放疗间歇期具有协同抗肿瘤作用，使患者对化疗和放疗的副作用更加敏感，增强抗癌作用，提高肿瘤的综合治疗效果。
细胞免疫疗法是治疗恶性黑色素瘤、肾癌和其他对化疗和放疗敏感的特殊类型恶性肿瘤的一种潜在替代疗法。
联合细胞免疫治疗可显著提高肿瘤患者的免疫系统功能，有助于清除术后残留癌细胞和微转移，显著降低局部复发和远处转移的发生率。
免疫细胞在体外扩增后，可直接杀伤肿瘤细胞或刺激机体的肿瘤免疫反应，从而达到控制肿瘤复发和转移的目的，从而延长患者的生存期，提高生活质量。
与传统疗法相比，细胞免疫疗法的靶向性更强，利用人体自身的免疫细胞杀死肿瘤，更安全，副作用更少。
(来源:互联网,仅参考)