胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的原发性恶性脑肿瘤。由于该类肿瘤恶性程度极高，大多数患者预后极差：经手术、放疗、化疗等治疗后，胶质母细胞瘤患者的中位生存率仅为15个月左右，5年生存率低于5%，因此，胶质母细胞瘤是当今肿瘤治疗的主要挑战之一，迫切需要开发新的治疗方法来改善GBM患者的预后。

CD47与SIRpα协同作用，是肿瘤细胞逃避巨噬细胞的重要免疫检查点。抗CD47抗体通常被设计在人IgG4支架上，以最小化先天免疫的Fc依赖效应器功能。IgG1形式的抗CD47抗体具有较强的抗GBM活性。然而，输液毒性和难以穿透血脑屏障等问题限制了IgG1形式的抗CD47抗体在GBM系统治疗中的应用。

溶瘤单纯疱疹病毒-1（oHSV）是研究最广泛的溶瘤病毒之一。它可以选择性地溶解癌细胞，同时保持正常细胞基本完整。像许多其他溶瘤病毒一样，oHSV也能激活患者的免疫系统攻击肿瘤细胞。添加编码oHSV全长抗CD47抗体的基因可提高oHSV抗GBM的总体疗效。

最近，来自希望之城国家医学中心的研究人员发表了一篇研究论文，题目是：An oncolytic virus expressing a full-length antibody enhances antitumor innate immune response to glioblastoma发表在Nature Communications上。

该研究开发了一个利用溶瘤病毒作为治疗和抗体传递的平台，通过直接破坏肿瘤细胞的溶瘤病毒，将溶瘤病毒治疗和抗体治疗结合成单一的工程溶瘤单纯疱疹病毒，但“冷肿瘤”也转化为“热肿瘤”间接破坏肿瘤细胞。

工程化溶瘤单纯疱疹病毒诱导巨噬细胞Fc受体介导的肿瘤吞噬作用和NK细胞的肿瘤细胞毒性，显著延长胶质母细胞瘤小鼠模型的存活时间。因此，工程溶瘤单纯疱疹病毒是一种很有希望的方法，可以在副作用最小的情况下提高胶质母细胞瘤溶瘤病毒的治疗效果。

研究小组首先评估了六种人类GBM细胞系的CD47表达水平，他们发现所有细胞系都在细胞表面均匀表达CD47。然后，他们构建了两种工程化OHSV：OV-αCD47-G1和OV-αCD47-G4。这两种病毒的区别在于前者是IgG1支架，后者是IgG4支架。

然后他们用这两种病毒感染GBM细胞，发现受感染的GBM细胞在很长一段时间内持续释放大量抗CD47抗体。同时，两种工程化的OHSV也表现出很强且相似的溶解性。肿瘤容量和病毒产量。

接下来，研究团队比较了工程化oHSV调节小鼠和人类免疫细胞杀死人类GBM细胞的能力。ΑoHSV感染的GBM细胞释放的CD47-G1显著诱导骨髓源性巨噬细胞（BMDM）吞噬患者源性GBM43细胞，Fc受体阻断显著抑制诱导的BMDM吞噬，表明工程化oHSV感染的GBM细胞分泌的αCD47-G1可增强巨噬细胞的吞噬功能并阻断“不要吃我”信号。此外，αCD47-G1还诱导NK细胞对GBM细胞产生有效的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

最后，研究小组评估了OV-αCD47-G1在免疫活性GBM小鼠模型中的疗效。他们使用了一种对oHSV感染敏感的改良CT2A小鼠GBM模型：对小鼠CT2A-GBM细胞进行修饰以表达人CD47以生成CT2A-hCD47细胞。这种修饰的目的是将αCD47-G1抗体与CT2A-hCD47 GBM细胞上表达的人CD47结合。

通过将CT2A-hCD47细胞注射到具有免疫活性的野生型C57BL/6小鼠体内，他们建立了GBM免疫活性小鼠模型。与OV-αCD47-G4相比，OV-αCD47-G1组小鼠的中位生存时间显著延长，表明表达全长IgG1抗CD47抗体的溶瘤病毒是一种创新、方便的药物，是治疗GBM的实验有效方法。

综上所述，本研究开发了一种有效的oHSV平台，该平台结合了直接肿瘤溶解、天然免疫浸润和激活、巨噬细胞的免疫检查点抑制和Fc依赖性天然免疫细胞的细胞毒性，以提供克隆抗体的全长单局部递送来治疗胶质母细胞瘤。

该平台可以扩展到在肿瘤微环境中表达其他基因以靶向免疫细胞和/或肿瘤细胞，因此有可能提高溶瘤病毒治疗和单克隆抗体治疗在肿瘤治疗中的整体疗效。

原始链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26003-6