美国范德比尔特大学和索尔克生物研究所的研究人员近日通过单细胞转录组学分析发现，胰腺中的腺泡细胞会形成新的细胞类型以减轻损伤，但在突变存在的情况下容易发生癌变。

这项研究于10月22日发表在《Gastroenterology》杂志上，由范德比尔特大学的助理教授Kathy DelGiorno和索尔克研究所的教授Geoffrey Wahl领导。它有助于人们了解胰腺损伤、再生和肿瘤形成的机制。

胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，发病率在世界范围内呈持续上升的态势。胰腺癌确诊后的五年生存率仅为10%，是预后最差的恶性肿瘤之一，因此也被称为“癌症之王”。这种现状急需创新的治疗方法来改变。

之前的研究发现，若胰腺细胞出现损伤，就会发生腺泡-导管化生（ADM）的过程，也就是说腺泡细胞出现导管细胞的种种特征。在这种情况下，若细胞不幸带有Kras突变，则有可能获得胰腺导管腺癌（pDAC）的特征。

在这项研究中，研究人员希望通过多方面的研究来确定胰腺损伤后形成的细胞类型、转录变化以及疾病进展的标志物。

研究人员利用增强型黄色荧光蛋白（EYFp）对腺泡细胞进行谱系追踪，以了解它们在损伤后的命运。之后，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）来确定13,000多个EYFp+细胞的转录本，并生成了发育轨迹。他们还将数据与胃化生、KrasG12D诱导的肿瘤形成和人类胰腺炎进行比较，以确定跨物种和器官的保守过程。

测序分析的结果表明，在慢性损伤的条件下，腺泡细胞化生为粘液性祖细胞样群体，类似于胃幽门化生。谱系轨迹表明，这种祖细胞样群体可以产生簇状细胞（tuft cell）和肠内分泌细胞（ECC）。对于损伤诱导的ADM群体，KrasG12D表达足以驱动肿瘤形成，并作为肿瘤发生的替代来源。

研究人员认为，这项研究的结果支持了长期以来的观点，即组织炎症会导致细胞重编程为发育上可塑的更原始状态，这在正常情况下有助于组织修复。然而，当Kras基因发生突变时，它有可能导致预后极差的恶性肿瘤。

文章的第一作者、索尔克生物研究所的Zhibo Ma表示：“我们的工作以前所未有的分辨率捕捉到了这些腺泡细胞如何应对损伤而发生变化。我们能够鉴定出腺泡细胞产生的多种不同细胞并揭示它们的来源。这些结果为胰腺癌研究领域提供了宝贵的资源，有助于了解胰腺损伤和肿瘤发生的早期过程。”

下一步，他们将利用遗传改造的模型来研究新发现的细胞类型的谱系轨迹和功能作用。“我们将确定这些细胞类型在胰腺损伤、再生和肿瘤发生中的作用，”DelGiorno说。

原文检索

Zhibo Ma, Nikki K. Lytle, et al. Single-cell transcriptomics reveals a conserved metaplasia program in pancreatic injury. Gastroenterology, 2021; DOI: 10.1053/j.gastro.2021.10.027