图片:胖苍蝇——人类肥胖的瘦身模型。使用BioRender.com创建
资料来源:Neha Agrawal和Andrea H. Brand, CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
11月4日，英国剑桥大学的Sadaf Farooqi和Andrea Brand及其同事发表在《公共科学图书馆·生物学》(pLOS Biology)上的一项新研究表明，果蝇为筛查新的肥胖基因提供了一个有效的平台，而肥胖果蝇暗示了体重增加的神经信号通路。
识别导致肥胖的基因一直是一个挑战，原因有几个，包括体重是一个有机体层面的特征，在细胞培养中没有很好地建模。动物模型为探索基因对体重的影响提供了一个有用的平台;例如，瘦素信号系统在肥胖中的作用首先是在小鼠身上建立的。但是在老鼠身上进行基因研究需要时间和费用。
相比之下，在果蝇身上进行的实验速度快且相对便宜，这意味着可以同时筛选许多基因的影响。和人类一样，在高脂肪或高糖的饮食中长大的苍蝇会增重并出现心脏问题。许多已知的影响果蝇脂肪水平的基因在人类中也有对应的进化(“同系物”)，这增加了导致果蝇肥胖的可能性，将对理解人类肥胖有意义。
为了寻找肥胖基因，作者从早期严重肥胖患者的大量基因序列开始，包括许多近亲家庭，他们高度相似的基因组使寻找潜在的肥胖基因更容易。他们关注的是在患病个体的两个基因副本中出现的微小的基因变化，这些变化在普通人群中也极为罕见。然后，他们使用一种叫做RNA干扰(RNAi)的技术依次降低每个基因的活性，并研究了对果蝇主要脂肪储存分子三甘油酯水平的影响。
在降低了四个基因的活性后，三酰基甘油酯显著增加，其中一个基因被称为dachsous，此前该基因与人类肥胖没有关联。这个基因是一个叫做“河马”的重要信号通路的一部分，作者发现，敲除该通路中的不同链接也会显著改变甘油三酯的水平。当这种减少的基因活性仅限于神经元时，三酰基甘氨酸显著增加，表明中枢神经系统在控制肥胖。
在人类中，作者发现编码Hippo途径的另外两个成员的罕见基因变体FAT4和TAOK2也与肥胖有关，尽管不是在每个数据库中都有。
布兰德博士说:“对肥胖者的研究有可能识别出基因突变后可能导致人类肥胖的基因。”“然而，在这些候选基因和肥胖之间建立功能关系是具有挑战性的。我们能够评估不起眼的果蝇候选基因的功能，不仅发现了4个新的肥胖基因，还预测了第5个，随后在肥胖个体中发现了罕见的变异。”
布兰德博士补充说:“我们的研究证明，果蝇功能筛查是一种有效的方法，可以评估与人类肥胖相关的罕见变异的可能致病性。”“这使我们能够确定新的和潜在的重要靶点，以发展治疗方法，并为我们找到进一步的肥胖基因提供了新的见解。”