研究结果发表在今天的《自然通讯》杂志上。
下丘脑通过影响各种重要功能，包括食欲和口渴、青春期和生殖时间、睡眠周期和体温，帮助维持健康和稳定的新陈代谢。然而，下丘脑位于大脑的中心位置，因此研究与这些特征相关的基因调控极其困难。
为了克服这一障碍，研究人员使用了胚胎干细胞(ESC)模型来研究下丘脑发育过程中的基因表达。这个模型允许他们首先研究下丘脑祖细胞的遗传结构——在它们完全发育成下丘脑之前的细胞——然后研究弓形核样下丘脑神经元。下丘脑包含几个不同的神经元亚型，研究人员综合了各种全基因组关联研究(GWAS)的结果，以暗示由下丘脑控制的特定特征由基因驱动。
“通过研究这些细胞模型的三维基因组结构，我们可以看到下丘脑是如何在不同发育阶段形成的动态过程，”空间和功能基因组学中心主任、CHOp糖尿病研究Daniel B. Burke捐赠主席Struan F.A. Grant博士说。“我们在这项研究中获得的信息为我们提供了与下丘脑功能有关的疾病的更具体的信息。”
格兰特和他的合作者评估了与青春期、体重指数、身高、双相情感障碍、睡眠和重度抑郁障碍等相关的变异。他们发现了与这些特征相关的已知基因和新基因。例如，他们的数据证实了BDNF基因在影响体重指数和肥胖风险方面的作用。研究中发现的另一个感兴趣的基因是pER2，它与睡眠调节有关。
从这项研究中确定的所有数据都将公开。许多被研究的疾病可能是由其他因素引起的，因此这些发现将帮助研究人员区分哪些基因在该组织中发挥更核心的作用，进而为临床实践提供信息。例如，身体质量指数可能会受到基因变异的影响，这些变异在下丘脑或脂肪组织细胞中发挥作用，因此，能够区分基因和随后的组织或激素的作用环境，可以导致更个性化的治疗选择。
格兰特说:“我们从这项研究中获得的数据集让其他研究人员在对患者进行基因检查时，可以确定哪些疾病或条件是相关的。”“随着更多关于下丘脑的信息被了解，这些信息可以根据数据集进行查询，并可能确定多种疾病的治疗靶点。”
本研究由国家研究资源中心(UL1RR024134)和国家转化科学推进中心(UL1TR000003)资助。这项研究也得到了转化医学和治疗学研究所(ITMAT)转化医学和治疗学跨学科项目的部分支持，尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康研究所(NIH1K99HD099330-01)，以及国家卫生研究所赠款DK52431-23, p30dk026677 -41, R01 HD056465，R01 HG010067, R01 HL143790，以及Daniel B. Burke捐赠的糖尿病研究主席。
Journal Reference:
Matthew C. pahl, Claudia A. Doege, Kenyaita M. Hodge, Sheridan H. Littleton, Michelle E. Leonard, Sumei Lu, Rick Rausch, James A. pippin, Maria Caterina De Rosa, Alisha Basak, Jonathan p. Bradfield, Reza K. Hammond, Keith Boehm, Robert I. Berkowitz, Chiara Lasconi, Chun Su, Alessandra Chesi, Matthew E. Johnson, Andrew D. Wells, Benjamin F. Voight, Rudolph L. Leibel, Diana L. Cousminer, Struan F. A. Grant. Cis-regulatory architecture of human ESC-derived hypothalamic neuron differentiation aids in variant-to-gene mapping of relevant complex traits. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-27001-4