Nature子刊：寻找新的渠道选择性地瞄准害虫

果蝇中常见的慢poke钾离子通道是位于细胞膜内的巨大而复杂的蛋白质，它们有选择地、快速地通过细胞膜运输重要的钾离子。它们存在于所有动物体内，负责完成各种任务，最重要的是存在于大脑和肌肉细胞中。钾通道的重要作用表明，用新开发的杀虫剂针对慢戳，以帮助克服由于抗药性增加而导致效率下降的全球问题的重要性。然而，总是存在不正确瞄准的风险:“理想情况下,您希望杀虫剂非常特定的害虫,避免药物对人类有毒的或其他动物,如鸟、啮齿动物和有益昆虫像蜜蜂”,Stefan Raunser说,主任马克斯普朗克研究所的分子生理学在多特蒙德,和该研究的第一作者。

为了设计出针对害虫的药物，科学家需要高分辨率的离子通道结构。Raunser和他的同事利用低温电子显微镜(cryo-EM)获得了蛋白质在开放和封闭状态下的结构，并将它们与已知的人类蛋白质的结构进行了比较。Raunser说:“人类和昆虫之间的通道差别非常小，但我们发现了昆虫特有的蛋白质区域。”

药物发现钾通道的详细图

该通道的一个特定位置被称为RCK2口袋，其氨基酸在果蝇和人类之间有所不同。它位于通道底部的浇注环上。闸门环位于细胞内，当钙离子充足时，它会吸收钙离子，并引发一连串的重排，从而打开中心腔，让钾离子通过。RCK2口袋在关闭和打开状态之间转换时改变其形状。因此，这是一个潜在的完美目标，小分子阻止通道在任何状态。科学家还确定了其他非昆虫特异性药物的靶点。其中，S6口袋处于关闭状态，可用于锁定通道。Raunser总结说:“我们正在向制药科学家提供钾离子通道的详细地图，他们可以用它来制造更好的、高度选择性的杀虫剂。”

此外，研究人员还解决了低温em结构的通道与两种已知的化合物，疣菌素和emodepside。真菌神经毒素疣状根是一种小分子，正好可以放进靠近中心腔的S6口袋中。疣状根使通道狭窄，将其锁定在关闭状态。另一种化合物，emodepside，一种用于对抗猫和狗肠胃蠕虫的药物，也与S6口袋紧密结合。然而，它的作用不同，作为一个额外的通过过滤器，使钾难以以最佳方式通过通道。Raunser说:“了解这些配体如何操纵通道是很重要的。”