波士顿——马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员发现了新的线索，进一步加深了对包括人类在内的女性哺乳动物如何“沉默”一个X染色体的理解。他们的新研究发表在《分子细胞》杂志上，展示了某些蛋白质如何改变X染色体的“结构”，从而导致其失活。对X染色体失活的更好理解可以帮助科学家找出如何逆转这一过程，从而有可能治愈破坏性的遗传疾病。
雌性哺乳动物的所有细胞中都有两个X染色体的拷贝。每个X染色体包含许多基因，但只有一对基因是活跃的;如果两个X染色体都表达基因，细胞就不能存活。为了防止两条X染色体都处于活跃状态，雌性哺乳动物有一种机制可以在发育过程中使其中一条染色体失活。X染色体的失活是由一种称为Xist的非编码形式的RNA协调的，它通过在染色体上扩散使基因沉默，招募其他蛋白质(如多梳抑制复合体)来完成这项任务。
Jeannie Lee，医学博士，MGH分子生物学部门的研究员和论文的高级作者，领导了X染色体失活的开创性研究。她认为，了解这一现象可以治愈被称为X连锁疾病的先天性疾病，这种疾病是由活跃的X染色体上的基因突变引起的。“我们的目标是重新激活不活跃的X染色体，它携带了该基因的良好拷贝，”Lee说。这样做可能会给患有Rett综合症的人带来深远的益处。Rett综合症是一种由一种叫做MECp2的基因突变引起的疾病，这种疾病通常发生在女孩身上，并会导致语言、学习、协调和其他大脑功能方面的严重问题。理论上，重新激活X染色体可以治愈雷特综合症和其他与X相关的疾病。
在这项研究中，Lee和安德里亚·克里兹(Andrea Kriz)是一名博士生，也是这篇论文的第一作者，他们对了解被称为内聚蛋白的蛋白质簇在X失活中的作用很感兴趣。内聚蛋白在基因表达中起着至关重要的作用。Lee说，想象染色体是一长串的基因和它们的调控序列相距很远。为了让基因“打开”并完成它的工作，比如产生一种特定的蛋白质，它必须与它远处的调节器接触。染色体通过形成一个小环将基因和调节器结合在一起，实现了这一过程。环状内聚物有助于这些环的形成和稳定。当基因的工作完成，该关闭时，一种叫做WApL的剪刀状蛋白质会剪断它，导致基因与它的调节器断开连接。活跃的染色体有许多这样的环，它们不断地形成和分离(或分离)。
这些对基因表达至关重要的小环，在失活的X染色体上相对地受到抑制。其中一个原因，正如Lee和她的同事已经证明的那样，是Xist“驱逐”了大部分的内聚体从无活性的X染色体上，而这种内聚体的缺失对于重新组织染色体的形状和结构以进行沉默可能是必要的。
在目前的研究中，Lee和Kriz使用了雌性小鼠的胚胎干细胞，通过蛋白质降解技术来发现在X染色体失活过程中，当内聚素或WApL水平被操纵时会发生什么。“我们发现如果内聚水平太高，X染色体就不能正常失活，”Lee说。正常情况下，保留内聚蛋白(通常被认为是被清除的)阻止X染色体折叠成不活跃的形状，从而影响基因沉默。“在X染色体失活期间，你需要在内聚素的排出和保留之间找到一个微妙的平衡，”Lee说。
接下来，作者想知道当一个活跃的X染色体上的内聚素被操纵时会发生什么。简单的回答是:它具有失活X染色体的一些特殊特性。首先，当内聚不充分时，活跃的X会发展出所谓的“超循环”结构，这种结构通常只在非活跃的X上可见。第二，当内聚过多时，活跃的X会发展出“巨域”，Lee称之为两个“大斑点”，这通常也是非活跃的X所特有的。Lee说:“我们仅仅通过改变内聚水平就可以将非活性X染色体的一些特征赋予活性X染色体，这一事实很有趣。”她和她的同事正试图理解这种情况是如何发生的以及为什么会发生。
这些发现表明，X染色体的形状和结构在使Xist从一边扩散到另一边并实现失活方面起着至关重要的作用。“我们对沉默X染色体的重要因素了解得越多，”Lee说，“我们就越有可能找到重新激活它的方法，并治疗像Rett综合症这样的疾病。”
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Lee是MGH Lee实验室主任，分子生物学副主席，哈佛医学院遗传学教授。
关于马萨诸塞综合医院
马萨诸塞州总医院成立于1811年，是哈佛医学院最早的也是最大的教学医院。麻省综合研究所(Mass General Research Institute)开展了全国最大的基于医院的研究项目，每年的研究业务量超过10亿美元，有超过9500名研究人员在30多个研究所、中心和部门工作。2020年8月，麻省总医院在《美国新闻与世界报道》(U.S. News & World Report)“美国最好的医院”榜单中排名第六。