降糖药二甲双胍的新功效

日本熊本大学(Kumamoto University)的研究人员发现，抗糖尿病药物二甲双胍通过改善肾功能下降、肾小球损伤、炎症和纤维化等病理条件，显著延长了小鼠在模拟非糖尿病慢性肾病(ND-CKD)病理模型中的生存时间。二甲双胍的作用机制不同于目前仅治疗症状的治疗方法，如降压药物氯沙坦，因此研究人员认为，这些药物的低剂量联合使用将会非常有益。

CKD(慢性肾脏疾病)是由于蛋白尿、肾脏炎症或纤维化导致肾功能持续下降而引起的肾脏损害的总称。随着慢性肾病的进展，患者被迫进行透析，而糖尿病是其最大的危险因素之一。CKD也可与生活方式相关的疾病发生，如高血压、运动不足、吸烟、高尿酸血症和肾脏相关基因突变。这种类型的CKD被归类为非糖尿病性慢性肾病(ND-CKD)，治疗选择有限。

阿尔波特综合征是一种遗传性肾病，属于ND-CKD范畴。在Alport综合征中，4型胶原(肾脏滤尿膜的组成部分)异常可引起肾小球滤过异常，导致慢性肾功能丧失。它是一种严重的疾病，最终发展为终末期肾功能衰竭，需要透析或肾移植。与糖尿病肾病和ND-CKD一样，Alport综合征目前的治疗方法是使用降压药物维持肾功能，但患者最终过渡到终末期肾功能衰竭。因此，需要一种新的治疗药物，既有效又足够安全，可以长期给予患者。

二甲双胍被用于治疗2型糖尿病，因为它可以提高胰岛素敏感性。它是一种便宜、安全的药物，糖尿病患者已经使用多年。有趣的是，由于其作用机制，二甲双胍也被认为对许多包括炎症和纤维化在内的疾病具有保护作用，并被认为可以改善糖尿病肾病的肾脏病理。然而，二甲双胍是否对非糖尿病引起的ND-CKD也有保护作用尚不清楚。

研究人员选择了一种Alport综合征小鼠模型进行ND-CKD实验，并致力于基于致病机制确定新的治疗靶点。他们把重点放在了传统上用于CKD患者的药物，二甲双胍和氯沙坦——这些药物通过降低血压和抑制肾小球滤过增加引起的蛋白尿起作用。

二甲双胍或氯沙坦对ND-CKD模型小鼠的蛋白尿和血清肌酐均有显著抑制作用，而血清肌酐是CKD的指标。同样降低肾功能的炎症和纤维化得到了显著改善。此外，二甲双胍被发现具有类似氯沙坦的肾保护作用。

一项详细的基因表达分析结果发现，ND-CKD小鼠模型的肾脏病理是由与肾小球上皮细胞足细胞(负责肾脏过滤的细胞)相关的基因和参与细胞内代谢的基因异常表达引起的。有趣的是，氯沙坦引起的改善仅限于与足细胞异常有关的基因。另一方面，二甲双胍提高了足细胞异常相关基因和细胞内代谢相关基因的表达。换句话说，二甲双胍明显与氯沙坦有不同的作用靶点(也改善了代谢异常的靶点)。

最后，他们发现低剂量二甲双胍和氯沙坦可以显著延长模型小鼠的生存时间。研究人员还发现，在使用单用二甲双胍无效剂量的研究中，二甲双胍和氯沙坦的联合使用显著延长了小鼠的生存时间。简单地说，本研究表明，两种治疗药物适当结合可以有效治疗ND-CKD (Alport综合征)小鼠模型。

本研究提出了二甲双胍，一种经过验证的廉价糖尿病药物，可能延缓肾病的肾脏病理进展，包括Alport综合征。二甲双胍目前可用于糖尿病患者的临床实践，但不用于非糖尿病患者。

“这项研究似乎表明二甲双胍对糖尿病和非糖尿病肾病都有治疗作用，”领导这项研究的Hirofumi Kai教授说。“然而，二甲双胍禁用于严重肾功能不全(eGFR < 30)的患者，因为有乳酸性酸中毒的副作用。轻度至中度肾功能不全的患者应慎用二甲双胍。”

本研究发现，适当的二甲双胍和氯沙坦联合使用可显著改善ND-CKD小鼠模型的肾脏病理，延长生存期。这表明老的廉价药物二甲双胍有可能成为治疗慢性肾病的新型廉价药物。

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Omachi, K., Kaseda, S., Yokota, T., Kamura, M., Teramoto, K., Kuwazuru, J., ... Kai, H. (2021). Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome. Scientific Reports, 11(1). doi:10.1038/s41598-021-86109-1