碱基编辑是一种新的基因编辑方法，它可以精确地改变DNA序列中的单个构建块。通过在特定基因中植入这种点突变，由苏黎世大学(University of Zurich)领导的一个国际研究团队成功地持续降低了小鼠和猕猴血液中的高LDL胆固醇水平。这为治疗遗传性代谢性肝病开辟了可能。
脂蛋白是一种复杂的粒子，它通过血液系统将脂肪分子运送到身体的所有组织，为细胞提供能量。其中一种叫做低密度脂蛋白(LDL)的脂蛋白可以运输成千上万的脂肪分子，比如每一个颗粒的胆固醇。血液中高水平的低密度脂蛋白在临床上与心血管疾病的风险增加有关。由于低密度脂蛋白也可以将胆固醇运送到更小的血管，从而供应更远的组织，它可以越来越多地阻塞动脉腔，从而导致动脉粥样硬化。
引入一个单一的基因突变可以阻止一种酶
由苏黎世大学(UZH)领导的一个国际研究团队现在已经证明了一种新的精确基因编辑方法可以大幅度和可持续地降低高LDL胆固醇水平。科学家们在编码一种叫做pCSK9的酶的基因中引入了一个单点突变。这种蛋白质参与了LDL胆固醇从血液到细胞的摄取。“我们在小鼠和猕猴身上诱导的基因变化成功地阻断了pCSK9，从而导致血液中低密度脂蛋白胆固醇浓度的显著降低。这为患有家族性高胆固醇血症(高胆固醇水平的一种遗传形式)的患者提供了一种潜在的治疗方法，”研究负责人、UZH药理学和毒理学研究所教授Gerald Schwank说。
研究人员所应用的基因编辑技术使用的是碱基编辑器。这些蛋白质可以将DNA分子的单个碱基——基因“文本”中的一个“字母”——转变为另一个碱基。例如，腺嘌呤碱基编辑器将腺嘌呤(A)转化为鸟嘌呤(G)。而且碱基编辑器比以前的CRISpR-Cas核酸酶更精确地完成这一工作，后者的功能相当于分子剪刀。为了控制碱基编辑器工具进入动物肝脏的过程，研究人员采用了COVID-19疫苗中使用的RNA技术。然而，他们并没有将编码SARS-CoV2刺突蛋白的RNA封装成脂质纳米颗粒，而是封装了编码腺嘌呤碱基编辑器的RNA。
准确、高效、安全
RNA-脂质纳米颗粒被静脉注入动物体内，导致细胞机制对碱基编辑器工具的肝脏特异性摄取和瞬时生成。Schwank说:“在小鼠中多达三分之二的pCSK9基因被编辑，在非人类灵长类动物中多达三分之一的pCSK9基因被编辑，导致低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低。”此外，科学家们仔细评估了在不希望发生的地点是否发生了不具体的编辑，但没有发现这种脱靶事件的迹象。
基于RNA的代谢性肝病治疗
“我们的研究表明，在非人类灵长类动物的肝脏中安装单核苷酸碱基变化，具有高效和准确的可行性。大约30%的致病遗传突变是单碱基突变，原则上可以用碱基编辑器进行纠正。因此，这种新方法可以用于治疗大量患有遗传性代谢性肝病的患者，如高胆固醇血症、苯丙酮尿症或尿素循环障碍。与传统药物相比，基因组编辑的优势在于诱导的变化是可持续的。因此，如果突变在足够数量的细胞中修复，患者将被永久治愈。“
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