上次流感大流行的教训为开发通用流感疫苗指明了方向

芝加哥大学(University of Chicago)和斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的一项新研究显示，在2009年H1N1流感大流行期间，人们对该病毒稳定、保守的部分产生了强大、有效的免疫反应。这就提出了一种开发通用流感疫苗的策略，这种疫苗的设计目的是产生相同的反应，而不是针对病毒的那些倾向于快速进化和每年都需要新疫苗的部分。

对于疫苗来说，流感是一个难以捉摸且令人沮丧的目标。可以感染人类的流感病毒主要有两种，它们在不同季节之间迅速进化。在开发季节性流感疫苗时，卫生官员试图预测将在那一年传播的病毒的主要变体。这些预测往往略有偏差。有时会出现意想不到的新变种，这意味着疫苗可能不是很有效。为了避免这种情况，许多流感研究人员的最终目标是开发一种通用疫苗，可以解释给定年份甚至更长时间内的任何病毒毒株或变异。

这项新研究发表在6月2日的《科学转化医学》杂志上，由芝加哥大学免疫学家詹娜·古思米勒博士和帕特里克·威尔逊博士，以及斯克利普斯研究所的结构生物学家朱莉安娜·汉博士和安德鲁·沃德博士领导。他们研究了首次接触2009年H1N1大流行性流感病毒的人的免疫反应，无论是感染还是疫苗。

研究人员发现，这些人的免疫系统让他们回想起童年时的记忆B细胞，这种细胞产生广泛的中和抗体，对抗一种名为血凝素(HA)的蛋白质头部高度保守的部分。血凝素是一种附着在宿主细胞上受体上的病毒表面蛋白。这些抗体反应在对抗病毒方面非常有效，因为它们针对的是HA蛋白的保守部分——这意味着它们不经常变化——它们可以为疫苗提供一个诱人的目标，以产生同样强劲的免疫反应。

在2020年的另一项研究中，古思米勒和他的同事们发现了所谓的多反应抗体，它可以结合到流感病毒的几个保守位点上。现在，新的研究揭示了更多的细节，这些细节能让人回想起与第一次接触时同样强烈的免疫反应。

“这是这项研究令人兴奋的地方，”古思米勒说。“我们不仅发现了这些广泛的中和抗体，而且现在我们知道了一种真正诱导它们的方法。”

唯一的问题是，在随后遭遇病毒或疫苗时，身体不会产生同样的超级有效抗体。相反，由于尚不清楚的原因，免疫系统倾向于针对病毒的新变种。这在当时可能是有效的，但在另一种略有不同版本的流感到来时就没有多大帮助了。

古思米勒说:“当人们第二次或第三次遇到这种病毒时，他们的抗体反应几乎完全由针对病毒那些更可变部分的抗体所主导。”“所以这是我们继续面对的一场硬仗。”

解决这一问题的诀窍是设计一种疫苗，重现与H1N1初次相遇时的情形，使用一种HA蛋白的版本来保持保守的、强大的抗体诱导成分，并用不会分散免疫系统的其他分子替代可变部分。

“结构研究对划定血凝素蛋白的保守区域至关重要，”韩说，她是这项新研究的共同第一作者，并获得了芝加哥大学微生物委员会的博士学位。“现在这些数据可以用来调整疫苗的目标。”

大约在上个世纪，四次流感大流行中有两次是由H1N1流感引起的，包括1918年西班牙流感大流行，那次流感导致多达1亿人死亡。然而，这项研究的发现在对抗未来可能由其他H1病毒引起的大流行方面令人放心。

“在我们的有生之年，由H1病毒引起的另一场大流行的可能性相当高，”古思米勒说。“仅仅知道我们实际上已经准备好了保护自己的免疫工具包，这就令人鼓舞了。现在的问题是找到合适的疫苗。”

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这项研究“首次接触H1N1大流行病毒，引发了针对血凝素头部抗原表位的广泛中和抗体”，得到了美国国立卫生研究院、美国过敏和传染病研究所以及葛兰素史克公司的支持。其他作者包括来自芝加哥大学的李雷、Olivia Stovicek、Micah E. Tepora、Henry A. Utset、Dalia J. Bitar、Natalie J. Hamel、Siriruk Changrob、郑naiying Zheng、Huang Min、Christopher T. Stamper和Haley L. Dugan;以及西奈山伊坎医学院的Alec W. Freyn、Sean T.H. Liu、Florian Krammer、rafael Nachbagauer和peter palese。