Rett综合征背后的遗传机制

福冈，日本——九州大学领导的医学研究人员揭示了Rett综合征神经功能障碍背后可能的遗传途径。研究小组发现，与病理相关的关键基因的缺陷会导致神经干细胞产生更多的星形胶质细胞，从而产生更少的神经元。星形胶质细胞是大脑的维护细胞。

研究人员希望他们在《细胞报告》杂志上所发现的分子病理学可以在未来为Rett综合征提供潜在的治疗靶点。

雷特综合征是一种进行性神经发育障碍，其特征是认知和协调能力受损——严重程度不一——大约每1万到1万5千名女婴中就有一例发生。然而，最初很难确定，因为儿童似乎在头6-18个月发育正常。

“Rett综合征是由名为甲基cpg结合蛋白2 (MeCp2)的单个基因突变引起的。该基因在20多年前就被发现了，此后发现了很多东西，但这些突变是如何导致病理的仍然难以确定，”九州大学医学科学院的第一作者Hideyuki Nakashima解释说

在他们过去的研究中，该团队发现MeCp2作为调控特定microrna处理的调节器来控制神经元的功能。因此，他们回到过去，研究这种途径是否也参与了神经干细胞的分化。

与信使RNA(细胞用来合成蛋白质的DNA最终转录模板)相比，microRNAs (miRNAs)要小得多，它可以调节信使RNA，以确保细胞能够合成所需蛋白质的正确数量。

“通过我们的调查，我们发现了几个与MeCp2相关的microRNA，但只有一个影响了神经干细胞的分化:一个称为miR-199a的microRNA，”Nakashima说。“事实上，当MeCp2或miR-199a被破坏时，我们发现它增加了星形胶质细胞的产生。”

星形胶质细胞就像是大脑的支持细胞。当神经元发出电信号时，星形胶质细胞在那里帮助维持其他一切。在发育过程中，星形胶质细胞和神经元是由同一类型的被称为神经干细胞的干细胞产生的，它们的产生是受到严格控制的。然而，MeCp2或miR-199a功能障碍导致这些干细胞产生的星形胶质细胞多于神经元。

进一步的分析表明，miR-199a以Smad1蛋白为靶点，Smad1是一种对正常细胞发育至关重要的转录因子。Smad1在一种被称为BMp信号通路的下游起作用，这种通路已知可以抑制神经元的生成，促进星形胶质细胞的生成。”Nakashima说。

为了进一步研究这一过程，该团队建立了一种脑类器官培养——一种可以模仿大脑发育方面的神经干细胞的3D培养——来自Rett综合征患者的ipS细胞。当它们抑制BMp(骨形态发生蛋白的简称)时，该团队能够减少异常的神经干细胞分化。

领导该团队的Kinichi Nakashima总结说:“我们的发现为我们提供了有关MeCp2、miR-199a和BMp信号在Rett综合征病理中的作用的有价值的见解。”“还需要进一步的研究，但我们希望这可以为Rett综合征的症状带来临床治疗。”

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