7月28日是世界肝炎日，病毒性肝炎是一种肝脏炎症，会导致严重的肝病和肝细胞癌。今年的主题是“消除肝炎不容等待”。每30秒钟就有一人死于肝炎相关疾病，即使在当前的COVID-19危机中也是如此。我们不能等待，必须立即对病毒性肝炎采取行动。
最近，华盛顿大学医学院的科学家们的研究表明，一种由肠道产生的高密度脂蛋白(HDL)在保护肝脏免受损伤方面起着一种此前未知的作用。该团队的研究表明，这种被称为HDL3的高密度脂蛋白通过阻断普通肠道细菌产生的炎症信号来保护肝脏。小鼠实验表明，来自肠道的HDL3与细菌来源的脂多糖(LpS)结合，阻止了肝脏中炎症巨噬细胞的激活。
Emil R. Unanue著名免疫学教授Gwendalyn J. Randolph博士说:“尽管高密度脂蛋白被认为是‘好胆固醇’，但由于临床试验显示对心血管疾病没有益处，提高高密度脂蛋白总体水平的药物近年来已经失去了人们的青睐。”“但我们的研究表明，提高这种特定类型的高密度脂蛋白(HDL)的水平，特别是提高肠道中的高密度脂蛋白水平，可能有望预防肝病。肝病和心脏病一样，也是一种主要的慢性健康问题。”Randolph是该团队发表在《科学》杂志上的报告的资深作者，该报告的标题是“肠内衍生高密度脂蛋白通过门静脉抑制肝脏损伤”。
高密度脂蛋白胆固醇(HDL- c)主要用于清除体内的胆固醇，并将其输送到肝脏进行处理。但作者解释说，HDL也可能通过与不同血浆蛋白的相互作用，具有抗炎或抗菌活性。虽然大多数高密度脂蛋白是由肝脏产生的，但也有一些是由肠产生的。“然而，肠道高密度脂蛋白与肝脏产生的高密度脂蛋白的作用还没有被确定，”作者指出。“事实上，目前还不清楚为什么HDL是由肠道而不是肝脏合成的。”
任何形式的肠道损伤都会影响革兰氏阴性菌对身体的影响。这些细菌产生炎症分子脂多糖，它可以通过门静脉到达肝脏。门静脉是向肝脏输送血液的主要血管，在肠道吸收食物后，门静脉将大部分营养物质输送到肝脏。肠道微生物中的物质可能会随着食物中的营养物质旅行，从而激活引发炎症的免疫细胞。通过这种方式，肠道微生物群可能导致肝脏疾病，包括脂肪肝和肝纤维化，其中肝脏形成疤痕组织。
考虑肠道高密度脂蛋白在团队术语为肠-肝轴中的潜在作用的障碍之一是，相对缺乏关于肠道衍生的高密度脂蛋白是如何实际传递到肝脏的知识。他们指出:“高密度脂蛋白通常通过淋巴管从组织动员，而不是从肠道到达肝脏。”
在他们的新研究中，研究人员发现，肠内产生的HDL3通过门静脉到达肝脏，而不是通过肠内的淋巴系统，这一发现暗示了HDL3可能具有保护肝脏的能力。他们写道:“……肠道高密度脂蛋白迅速进入门静脉，这是肝脏的主要血液供应。”“这一发现提出了肝脏是否可能受益于肠道高密度脂蛋白的问题，并为我们指出了一个古老的概念，即高密度脂蛋白可能会中和一种可以从可渗透的肠道中逃逸的关键微生物信号:革兰氏阴性细菌的LpS。”
最新报道的研究表明，这种肠道产生的HDL3确实可以通过阻断细菌来源的LpS来保护小鼠的肝脏免受炎症。Randolph通过与两位华盛顿大学外科医生Emily J. Onufer，医学博士，外科住院医师，和Brad W. Warner，医学博士，Jessie L. Ternberg博士，医学博士，圣路易斯市儿童医院儿科外科杰出教授和首席外科医生的合作，对这个话题产生了兴趣。Onufer和Warner都是这项研究的合著者。
一些早产儿会患上一种致命的疾病，坏死性小肠结肠炎，这是一种肠道炎症，需要手术切除一部分肠道。即使在成功的肠道手术后，受影响的婴儿也可能经常发展为肝病，Onufer和Warner想要了解原因。
Randolph解释说:“他们在小鼠模型中研究这个问题:他们摘除了小鼠的一部分小肠，并研究由此产生的肝纤维化。”“文献中有迹象表明，HDL可能会干扰免疫细胞对脂多糖的检测，而脂多糖受体可能与肠道手术后的肝脏疾病有关。
“然而，没有人认为高密度脂蛋白会直接从肠道移动到肝脏，这就要求它进入门静脉，”她继续说。在其他组织中，高密度脂蛋白通过另一种不同类型的血管——淋巴管排出体外，淋巴管位于肠道中，与肝脏没有连接。我们实验室里有一个很好的工具，它可以让光线照射到不同的器官，并追踪该器官的高密度脂蛋白。所以，我们想用光线照射肠道，看看HDL是如何离开的以及它从那里去了哪里。这就是我们如何证明HDL3只通过门静脉直接进入肝脏。”
当HDL3沿着门静脉进行这一短暂的旅程时，它与一种叫做脂多糖结合蛋白(lbp)的蛋白质结合，这种蛋白质与有害的脂多糖结合。与这种复合物结合的有害脂多糖会被阻止激活一种叫做枯ffer细胞(KCs)的免疫细胞。这些巨噬细胞驻留在肝脏中，当被脂多糖激活时，可以驱动肝脏炎症。因此，作为蛋白质和脂肪的复合体，HDL3利用它与LBp的伙伴关系结合到LpS上。当枸杞多糖HDL3复杂的一部分,它可以防止有害细菌分子激活肝脏枯氏细胞和诱导炎症,根据实验yong hyun汉第一作者,博士伦道夫的实验室的一位博士后研究员,现在在韩国Kangwon国立大学的教员。
“我们认为，只有当LBp与HDL3结合时，它才会在物理上阻碍，所以脂多糖不能激活炎症免疫细胞，”Han说。“HDL3本质上隐藏了有害分子。然而，如果LBp与脂多糖结合而HDL3不存在，LBp就不能阻止脂多糖的形成。没有HDL3, LBp会引发更强的炎症。”作者进一步总结说:“我们在这里表明，肠道产生一种称为HDL3的小型HDL，它在LBp中富集。这种高密度脂蛋白通过门静脉传送到肝脏。当它到达门静脉血液时，它已经与LBp复合，并且它携带的LpS被掩盖，因此它不会与肝脏KCs结合，从而绕过促炎和促纤维化基因的诱导。产生HDL的肠道上皮位置允许在LpS进入下游组织之前捕获其局部。”
研究人员还发现，当小肠中的HDL3减少时，肝脏损伤会更严重，例如，手术切除部分小肠的结果。Randolph说:“手术似乎会导致两个问题。“更短的肠道意味着产生更少的HDL3，手术本身会导致肠道的损伤状态，这允许更多的脂多糖溢出到门静脉血液中。当你切除产生最多HDL3的部分肠时，你的肝脏会得到最糟糕的结果。当你有一只从基因上无法生成HDL3的老鼠时，肝脏炎症也会更严重。我们还想看看这种动态是否也存在于其他形式的肠道损伤中，所以我们观察了高脂肪饮食和酒精性肝病的小鼠模型。”
在所有这些肠道损伤模型中，研究人员发现HDL3具有保护作用，它与受损肠道释放的额外脂多糖结合，并阻断其在肝脏中的下游炎症作用。“……小肠产生HDL3 ?”保护肝脏不受炎症和纤维化的影响，在各种小鼠肝脏损伤模型中观察到的情况与人类临床相关情况类似，包括小肠手术切除、饮酒或高脂肪饮食，”科学家们说。他们进一步表明，人类血液样本中也存在同样的保护分子复合物，这表明人类也存在类似的机制。
有趣的是，在进一步的实验中，该团队还使用了一种药物化合物来增加小鼠肠道中的HDL3，并发现这对不同类型的肝损伤具有类似的保护作用。作者解释说:“口服靶向转录因子肝脏X受体(HDL生物发生相关基因的主要调节器)的药物，可提高肠道HDL水平，并保护小鼠免于肝脏病理。”“如果小鼠不表达肠内衍生HDL，就失去了这种保护，这表明肠内HDL是该药的一个关键靶点。”
虽然这种药物化合物只用于动物研究，但这项研究揭示了治疗或预防肝病的新可能性，无论肝病是由高脂肪饮食、酗酒或手术等身体损伤引起的。作者进一步得出结论，“因此，肠道HDL可能是保护肝脏免受酒精和非酒精环境中肠源性LpS泄漏的合适的药理学靶点。”
Randolph说:“我们希望HDL3可以作为未来肝病治疗的靶点。”“我们正在继续研究，以便更好地了解这一独特过程的细节。”