了解与慢性肾脏疾病相关的遗传变异是药物开发的重要一步。现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在他们声称是同类研究中最全面的全基因组关联研究(GWAS)中，得出了迄今为止最清晰的慢性肾病遗传基础的图像之一。这项研究确定了182个可能与肾脏功能有关的基因——其中许多基因可以被现有药物靶向——以及88个与高血压有关的基因。此外，研究小组绘制了与疾病相关的关键细胞类型和机制。他们说，新的结果可以帮助研究人员确定潜在的治疗方法，包括使用现有的药物。
“这是理解慢性肾脏疾病机制的一个关键路线图，”宾夕法尼亚大学肾电解质和高血压部门的教授、首席研究员Katalin Susztak医学博士说，他和宾夕法尼亚大学博士后Xin Sheng博士领导了这项研究。“幸运的是，我们已经确定的一些肾脏疾病的基因可以被现有的药物靶向。”
Susztak和他的同事在《自然通讯》上发表了他们的研究结果，他们总结道:“我们的研究澄清了常用的降压和肾保护药物的机制，并确定了治疗肾脏疾病的药物再利用机会。”他们的论文题为《将人类特征的遗传结构映射到肾脏的细胞类型，确定疾病的机制和潜在的治疗方法》。
据估计，全球有8.5亿人患有慢性肾脏疾病，每60例死亡中就有1例是由慢性肾脏疾病造成的。然而，针对这种疾病的治疗方法很少，“迫切需要新的治疗方法，”作者写道。这种混乱也是一个日益加重的经济负担。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，2018年，医疗保险对肾衰竭患者的总支出达到366亿美元，约占医疗保险支付的所有索赔成本的7%。
虽然糖尿病和高血压在慢性肾脏疾病的发展中起着关键作用，但这种疾病有很强的遗传成分，遗传因素越来越被认为是导致疾病风险的因素。
为了更好地理解与肾病相关的基因变异，研究人员转向了GWAS，这涉及扫描数十万人的全基因组DNA变异。现有的遗传学研究已经确定了人类基因组中与肾脏疾病相关的数百个区域，但这些图谱还不能确定具体的基因、细胞类型和机制。“以大群体为基础的GWAS鉴定出大约300个位点与肾功能(估计的肾小球滤过率，或eGFR)具有统计学上显著的重复性关联，”该团队指出。然而，他们指出，“由于遗传变异对细胞类型的依赖影响，GWAS的功能解释是具有挑战性的。”
苏兹塔克表示:“虽然现有的地图已经像最初的藏宝图一样，标明了肾脏疾病遗传力的基因组区域，但到目前为止，我们还不知道藏宝箱的位置和样子。我们的目标是找到宝藏的确切位置，并打开盒子看看里面有什么。”
将遗传图谱转化为特定基因的一个关键挑战是，大多数可导致肾脏疾病的遗传变异都会改变基因的调控方式。研究人员指出:“目前还不清楚这些变异在哪种细胞类型中活跃，以及它们如何影响特定的生物途径。”此外，他们还表示，“超过90%的铅相关变异在基因组的非编码区域被发现，这使得精确识别CKD风险目标基因变得更加复杂。”
为了克服现有的挑战，研究人员收集了659份人类肾脏样本。在手工解剖每个组织样本后，他们分析每个基因的表达和遗传变异。接下来，研究小组使用一种新开发的单细胞测序方法，获得了每种人类肾脏细胞类型的基因表达和调控数据。这使得研究人员能够识别出基因变异导致基因错误表达的关键细胞类型。他们写道:“我们生成了一个全面的多组数据集，并使用正交分析方法来注释与肾脏相关的表型。”他们的研究结果确定了近200个与肾功能有关的基因，以及80多个与高血压有关的基因。
最后，研究人员澄清了几种现有肾病药物背后的机制，包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，表明它们与与疾病有关的基因相匹配。他们总结道:“总的来说，我们的研究强调了肾脏在血压调节中的关键作用，并提高了这些变异可能在未来的精确治疗方法中有用，以了解对ACEi和arb反应的差异。”
Susztak说:“我们已经使用这些药物几十年了，但是现在我们知道为什么它们如此有效。”“这项研究对肾脏学领域和目前数百万受慢性肾脏疾病影响的患者来说是一个非常重要的里程碑。”