大多数癌细胞的基因组比正常细胞的基因组甲基化程度要低得多，但这种甲基化的缺失，作为一种表观遗传过程，是否对细胞有任何功能意义，长期以来一直是一个悬而未决的问题。现在研究人员表明，整个基因组DNA甲基化的缺失会改变DNA复制的时间，并改变DNA的三维区隔的形状，这有助于控制基因表达。

这项研究发表在9月21日的《细胞报告》(Cell Reports)上，“对DNA甲基化对3-D基因组组织的影响进行了优雅的分析，”多伦多普赖斯·玛格丽特癌症中心(pricess Margaret Cancer Center)的生物信息学家艾玛·贝尔(Emma Bell)说，她没有参与这项研究。“非常重要的是，要证明异常的DNA甲基化是如何广泛地影响更高阶的基因组组织和DNA复制的。DNA甲基化是癌症的常见原因。”

在过去25年左右的时间里，澳大利亚加文医学研究所的Clark和她的团队一直对表观遗传学与癌症的关系很感兴趣。她表示，由于大多数癌细胞在整个基因组中失去了DNA甲基化，人们对低甲基化的全球后果知之甚少，这令人惊讶。

基因组甲基化是细胞的一种指纹，细胞的身份也由基因组组织引导进入三维空间，帮助确定哪些基因被表达。Clark和他的同事假设DNA甲基化在维持这种基因组结构中起着重要作用，在新的研究中，他们利用结直肠癌细胞来研究这一假设。

研究人员从同一细胞的两个版本开始:一个是正常的癌细胞系，另一个是敲除了两种DNA甲基转移酶，这种酶将DNA链的甲基化模式复制到复制过程中产生的子DNA链。缺乏DNA甲基转移酶的细胞降低了全基因组甲基化水平。然后，在两个细胞系的单个细胞中，他们绘制了整个基因组的DNA复制图，并研究了基因组的三维组织。

研究小组发现，低甲基化导致复制时间的改变，也就是说，在复制过程中，一个区域是早复制还是晚复制。这些变化大部分是适度的:在缺乏甲基化的基因组中，区域复制的时间略早或稍晚。但有超过3%的低甲基化基因组的复制时间要比DNA甲基转移酶完整的细胞早得多或晚得多。

“令人震惊的是，当他们去除甲基转移酶时，他们能够看到复制时间上的这些差异，”克里斯汀·库奇诺塔说，她在西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心研究染色质结构，但没有参与这项工作。她补充说，复制时机“通常在细胞命运转变之外是相当稳定的。”

复制时间上的这些变化似乎也会影响基因组区域的三维组织，特别是所谓的部分甲基化区域，在常规癌细胞中，这些区域的DNA甲基化水平较低。这种DNA结构反过来又在基因表达中发挥作用。例如，在低甲基化的细胞中，DNA复制较早地发生了转移，研究人员也观察到，这种转移表明了更活跃的基因表达的三维结构。他们确定，复制精度的丧失以及3d区隔化和基因表达的相关变化对癌症相关基因的影响尤为严重。

Clark写道:“这些发现突出了表观遗传学在癌症进展中的作用，这可能有助于解释癌症是如何随着每次细胞分裂变得更加异质性的。”

Clark研究小组还发现了证据，表明该细胞可以在一定程度上减轻甲基化减少的影响。在复制延迟的低甲基化细胞区域，研究小组发现组蛋白H3被抑制染色质标记以及更易转录的DNA标记修饰的DNA条带增加。这种新的双层调控可能“抑制跨区域基因转录的整体中断”。

这项工作证实了DNA甲基化、组蛋白甲基化、转录变化和复制时机之间的联系，苏珊·加瑟(Susan Gasser)说，她是巴塞尔大学(University of Basel)的分子生物学家，没有参与这项研究。“重要的是，不要说DNA甲基化是整个级联反应的触发器，”她补充道。“我认为，我们看到了这四件事的平衡，基因组的某些区域对……这些波动。”

下一步将是“健康细胞、癌前细胞和癌细胞之间的比较，”Bell说，“我们在这里展示的是一幅癌症和异常DNA甲基化的图片，但这不是一下子发生的。我想看看在肿瘤发生过程中DNA甲基化、3-D基因组组织和DNA复制时机会发生什么。”