英国的一个研究团队近日发现了一些免疫细胞特征，它们似乎与肾透明细胞癌对检查点抑制剂疗法的应答一致。这项成果于10月28日发表在《Cancer Cell》杂志上。

肾透明细胞癌（ccRcc）是肾癌当中最常见的病理类型，约占70%-80%，且全球发病率不断上升。这种癌症的肿瘤突变负荷中等，但对检查点抑制剂的应答有限，这有点令人费解。于是，研究人员开始寻找癌症中与pD-1治疗应答和耐药性相关的特征。

在一项名为“抗pD-1（纳武单抗）疗法作为转移性肾细胞癌术前和术后治疗的研究”的II期临床试验中，研究人员采用外显子组测序、RNA测序、T细胞受体分析和流式细胞术对15例患者的115个肿瘤样本进行分析。这些转移性肾透明细胞癌患者是在2015年10月至2018年春季入组的。

研究团队在使用抗pD-1化合物纳武单抗（百时美施贵宝的Opdivo）治疗前后分析了肿瘤特征。他们发现，与10例无应答者相比，5例纳武单抗应答者出现了TCR克隆的扩增以及这些克隆的持久存在。

研究人员指出，治疗应答还对应于增强的免疫浸润以及高于正常水平的CD8+ T细胞，这些细胞可增强与免疫相关的颗粒酶B丝氨酸蛋白酶活性。这个结果与纳武单抗暴露后检测到的T细胞扩增和激活一致。

他们还强调了ccRcc特异性的人内源性逆转录病毒（HERV）与对pD-1疗法无应答的病例之间存在关联。他们推测，这种关系间接反映了肿瘤纯度和免疫浸润水平。

“我们发现，在大块肿瘤组织活检中与T细胞浸润相关的HERV也在免疫细胞中高表达，”作者写道。“这更好地解释了之前描述的与T细胞浸润和检查点抑制剂应答的关联。”

相比之下，研究人员没有检测到治疗应答与肿瘤本身的分子特征之间有何联系，例如特定基因的单碱基变化、小的插入或缺失、体细胞拷贝数图谱或肿瘤突变负荷。不过，一个肿瘤的特征是突变负荷特别高，这可以追溯到DNA错配修复通路的缺陷。

作者指出，这项研究表明肾透明细胞癌中存在具有细胞毒性特征的肿瘤特异性T细胞，这有望为癌症过继细胞疗法的开发带来希望。

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Determinants of anti-pD-1 response and resistance in clear cell renal cell carcinoma

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.10.001