“我们的方法允许我们创建一个“阿特拉斯”的几乎每一个基因在人类基因组中并确定其过表达或损失对人类发展的最基本的第一步,”主要作者卡米拉Naxerova说,博士,博士后前在埃里奇那本怀特遗传学实验室在布里格姆的部门。“我们没有逐个研究基因，而是同时研究了数千个基因改变，以确定它们如何影响胚胎干细胞的增殖，以及随后作为人类组织原材料的三个胚层的发展。”
“阐明人类胚胎干细胞的功能是如何由遗传学控制的，这对我们理解发育生物学和再生医学至关重要，”共同通讯作者Stephen Elledge博士说，他是布里格姆大学和HMS的格雷戈·孟德尔遗传学和医学教授。“我们的研究提供了迄今为止最广泛的基因功能检测。”
在进行这项实验的过程中，研究人员发现hESC基因在控制多能性或分化能力方面发挥着独特的作用。当研究人员删除这些众所周知的基因(其中包括OCT4和SOX2)时，干细胞惊人地增强了它们的死亡抗性，这表明在正常情况下多能性调节因子也有助于凋亡途径。研究人员假设多能性和严格控制的细胞死亡之间的遗传联系有助于确保如果干细胞受损，它在胚胎发育的早期就被破坏了，在它可能危及未来细胞和组织的功能之前。
这些相互关联的行为在被称为SAGA复合体的多能调节剂中尤其明显。研究人员首次证明，在没有SAGA复合体的情况下，hESCs较不容易死亡。此外，它的缺失抑制了所有三个胚层(内胚层、中胚层和外胚层)的发育，证明了SAGA复合物在一系列hESC活动中的中心作用。最后，研究人员观察到，许多调节这三个胚层形成的基因在体细胞中过度或过低表达时，也被认为是癌症生长的贡献者。
除了为癌症的遗传基础提供了一个新的视角外，该研究的高通量遗传筛选方法可能会为再生生物学的未来工作提供信息。
“遗传筛查提供了一个极好的机会，可以探索遗传网络如何促进细胞相关行为，如生长、分化和生存，”纳克谢罗娃说，她现在是马萨诸塞州总医院系统生物学中心的助理教授。“这种方法可以帮助再生和发育生物学家系统地绘制出参与特定组织形成的遗传网络，并操纵这些基因，以更有效地从干细胞中培养不同种类的人体组织。”
Journal Reference:
Kamila Naxerova, Bruno Di Stefano, Jessica L. Makofske, Emma V. Watson, Marit A. de Kort, Timothy D. Martin, Mohammed Dezfulian, Dominik Ricken, Eric C. Wooten, Mitzi I. Kuroda, Konrad Hochedlinger, Stephen J. Elledge. Integrated loss- and gain-of-function screens define a core network governing human embryonic stem cell behavior. Genes & Development, 2021; DOI: 10.1101/gad.349048.121