十年前，基因组测序带来了一个大惊喜：大约一半的人类癌症与表观遗传调控因子的突变有关，包括淋巴瘤。

南加州大学和北卡罗莱纳大学教堂山分校的研究人员近日开发出一种新的类药物分子，可以抵消表观遗传调控因子突变带来的影响。这项成果发表在《Cell Chemical Biology》杂志上。

表观遗传调节因子如何控制基因活性

在健康的细胞中，表观遗传调控因子发挥着至关重要的作用：以精心安排好的顺序开启和关闭数百个基因的活动，指导着正常的人类发育。

作为表观遗传调控因子之一，EZH2控制特定基因的短暂失活，以便让免疫细胞成熟。然而，突变的EZH2可能会持续抑制这些基因，从而阻止免疫细胞正常发育，并最终导致它们转化为恶性肿瘤。

好消息是，与许多其他类型的突变不同，表观遗传调控因子中的致癌突变有望被药物逆转。考虑到这一点，北卡罗来纳大学教堂山分校的Junghyun L. Suh及其团队开始设计一种类似药物的分子，以逆转EZH2对某些基因的抑制。

“书写器”与“阅读器”

Suh及其同事首先考虑了EZH2抑制基因的机制。EZH2作为一个“书写器（writer）”，标记着哪些基因将被抑制。另一种表观遗传调控因子CBX8充当“阅读器（reader）”，解读这些抑制记号，并招募额外的调控机制，具体来操作基因关闭。

与书写器相比，阅读器CBX8对于癌细胞的增殖似乎同样重要，但对于健康细胞来说却是可有可无的。这意味着靶向阅读器的药物对患者健康细胞的毒副作用会更少。

为了特异性靶向CBX8，研究人员首先设计了小鼠干细胞，这样他们就可以轻松地筛选大量类药物分子。这些干细胞依靠CBX8来读取EZH2留下的记号，从而抑制一个表达绿色荧光蛋白（GFp）的基因。如果干细胞出现了绿色荧光，就表示这种类似药物的分子已经成功阻止了CBX8读取抑制记号。

以“阅读器”作为目标来抵消突变

然后，研究人员根据他们对CBX8的了解，对类药物分子进行多次迭代分析。他们考虑了CBX复杂的蛋白质结构，以及它与DNA结合和读取抑制记号的方式。他们成功合成了一种在转基因小鼠细胞中发挥作用的分子，之后开始在人类癌细胞中进行测试。

共同通讯作者、南加州大学凯克医学院的助理教授Oliver Bell表示：“当我们在实验室中将人类淋巴瘤和结直肠癌细胞暴露在新合成的类药物分子时，恶性细胞停止增殖，并开始表现得更像健康细胞。”

北卡罗来纳大学教堂山分校的Stephen V. Frye教授补充说：“我们的CBX8靶向分子在阻断阅读器发挥功能方面的效果是我们所见过的最强的。这为探索相关的癌症疗法开辟了一条道路，也增强了我们对人类正常发育中表观遗传调控的理解。”

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Junghyun L. Suh, Daniel Bsteh, et al. Reprogramming CBX8-pRC1 function with a positive allosteric modulator. Cell Chemical Biology, 2021; DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.10.003