图像:斑马鱼外周血中的红血球。顶部显示的是具有不同血细胞谱系的正常鱼，底部显示的是具有克隆造血功能的突变斑马鱼。
来源:Jonathan Henninger博士和Serine Avagyan博士
随着年龄的增长，我们中的许多人会获得突变，导致一些血液干细胞比其他细胞繁殖得更快，形成自己独特的种群或“克隆”。这就是所谓的克隆造血。在某些情况下，来自单个基因改变或突变干细胞的单个克隆细胞可以扩大到构成人体30%的血细胞。
如果这种“流氓”克隆获得更多的突变，它可能会导致骨髓增生异常，这是一种罕见的血液疾病，进而导致白血病。波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)干细胞研究项目主任、医学博士伦纳德·佐恩(Leonard Zon)的实验室想知道，是否可以将这些流氓群体消灭在萌芽状态，防止可能致命的白血病的发生。
如果是这样，它可以帮助随着年龄增长而发生克隆造血的成年人和患有各种血液疾病的儿童，如Shwachman-Diamond综合征、GATA2缺陷或RUNX1家族血小板疾病(在儿童时期就可以发生克隆造血)。
波士顿儿童癌症和血液疾病中心的儿科肿瘤学家、Zon实验室的研究员Serine Avagyan医学博士解释说:“这些孩子有一种种系突变，使他们在生命早期有患白血病的风险。”“他们可以在青春期甚至更年轻的时候进行克隆造血。我们认为，这些易感综合征加速了克隆造血过程，导致早发性白血病。”
用彩色“条形码”追踪血液干细胞
人们一直认为，某些干细胞种群占据主导地位——并最终癌变——是因为它们通过基因突变获得了某种优势。或者，正如查尔斯·达尔文所说，他们变得更“健康”。但如何?
Zon说:“如果你能了解血液干细胞克隆是如何发生癌变的，你就可以专门针对造成问题的克隆。”
这就是Zon的团队，由Avagyan和Jonathan Henninger博士领导，现在在怀特黑德生物医学研究所，开始研究斑马鱼的地方。斑马鱼是Zon实验室最喜欢的工具，很容易繁殖，它们的胚胎是半透明的。这种透明的特性使科学家能够实时观察血细胞的发育，并观察不同基因突变的影响。
一旦发现了错误的基因，就可以大规模测试多种药物，只需将它们添加到鱼的水中。迄今为止，Zon认为斑马鱼揭示了四种不同的药物，这些药物已经进入了黑色素瘤、Diamond-Blackfan贫血症和腺样囊性癌的临床试验，以及一种促进脐带血移植的药物。
据11月5日发表在《科学》(Science)杂志上的报道，Zon的团队使用了一种名为斑马鱼(Zebrabow)的斑马鱼模型，在这种模型中，不同的细胞颜色充当了它们身份的“条形码”。在正常的斑马鱼中，血液干细胞具有多种颜色，表明它们的多样性。利用CRISpR，该团队将在人类克隆造血中发现的不同突变引入鱼的胚胎。然后，他们观察是否有一种颜色的干细胞占据主导地位——这表明一群疯狂的血细胞占据了主导地位。
Zon说:“丝氨酸能够产生嵌合突变，因此一些血液干细胞有突变，而另一些没有。”“然后，我们就可以‘竞争’鱼体内的细胞，看看是哪些突变导致了某一种细胞取代了它。”
抑制流氓干细胞以抑制白血病
确实，某些突变，如基因asxl1，确实导致了一种血液干细胞群——和一种细胞颜色——在斑马鱼中成为主导。然后，研究人员进行了进一步的研究，检查不同种类的血细胞会启动哪些基因。
具有导致克隆造血的突变的成熟白细胞打开了许多炎症基因。相反，突变的血液干细胞会激活抗炎基因并制造抗炎分子，从而保护自己免受炎症的侵害。当研究小组敲除其中一个保护性基因nr4a1时，突变体克隆体失去了它的适应度优势，变得不那么占优势。
Zon说:“有很多证据表明，克隆造血患者的骨髓确实发炎了。”“但这是第一批证明干细胞中存在抗炎症途径的研究之一。”
Zon和Avagyan认为，去除这种耐药因子可能会导致停止克隆造血和在白血病的早期阶段停止的策略。
为此，Zon和同事计划寻找一种以nr4a1或相关抗炎因子为靶点的小分子药物，这是向临床试验迈出的第一步，该临床试验将寻求降低克隆造血和高风险突变患者患白血病的风险。如果他们成功了，这种药物将成为该实验室为血液疾病和癌症患者发现的药物库中的一员——这要感谢斑马鱼。
文章标题Resistance to inflammation underlies enhanced fitness in clonal hematopoiesis